利奈唑胺的研究进展

曲俊兵

（福建医科大学附属协和医院，福建 福州 350001）

近年来，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的感染率呈明显上升趋势，但相关治疗药物的敏感性下降，导致治疗MRSA感染的有效药物品种数量变少。因此，除优化给药方案、减少耐药菌产生、延长抗菌药物的使用寿命外，开发新的有效抗菌药物是当务之急。具有新型结构的抗菌药物利奈唑胺的开发和应用，为治疗MRSA感染提供了新的选择。笔者通过查阅相关文献，对利奈唑胺的研究进展进行了综述。

1 化学结构及抗菌机制

2 药代动力学[1]

利奈唑胺化学性质稳定，可通过静脉滴注或口服途径给药。血药浓度测定结果表明，口服给药的药时曲线下面积与静脉给药相近，因此临床采用静脉滴注序贯口服给药方案时无须调整剂量。食物对利奈唑胺的吸收影响较小，口服给药可不考虑进食时间。口服用药后约1～2 h达血浆峰浓度，可快速分布于灌注良好的组织，体细胞渗透能力强。以每12 h 600 mg口服（6剂）给药，当血药浓度为13.4 mg/L时上皮细胞外液药物浓度可达25.1 mg/L，血药浓度为18.3 mg/L时炎性水泡液中药物浓度可达16.4 mg/L，血药浓度为15.8 mg/L时骨髓药物浓度可达8.6 mg/L，血药浓度为10.3 mg/L时脑脊液药物浓度可达7.5 mg/L。药物的浓度比在唾液与血浆中为1.2∶1，在汗液与血浆中为0.55∶1。其血浆蛋白结合率约为30%。健康志愿者的稳态分布容积平均为40～50 L。

利奈唑胺主要由肝脏代谢(约50% ～70%)，但不通过人体细胞色素P450酶代谢，也不抑制人体细胞色素同功酶（1A2，2C9，2C19，2D6，2E1，3A4）的活性，在药物配伍方面具有优势。代谢时非肾脏清除率约占总清除率的65%，稳态时约30%药物以原形随尿液排泄。老年、肾功能不全、轻至中度肝功能不全患者用药时无须调整剂量。目前尚缺乏严重肝功能不全患者的药代动力学特性的评价资料。

半衰期成人为5.4 h，给药剂量每12 h为600 mg；儿童则较短，为2.6 h。小于11岁患儿给药剂量每8 h为10 mg/kg，大于12岁每12 h为600 mg，且疗效和安全性已得到证实。尚未在妊娠妇女中进行充分的、有对照的研究。只有当潜在益处超过对胎儿潜在危险时，才建议对妊娠妇女使用本品。哺乳妇女也应慎用本品。

3 微生物学研究[2]

体外研究和临床应用结果均已证实，利奈唑胺为窄谱抗菌药物，对绝大多数革兰阳性（G+）致病菌属显示出很强的抗菌活性，如金黄色葡萄球菌（包括 MRSA）最低抑菌浓度（MIC）为0.12～4 mg/L，无乳链球菌、肺炎链球菌（包括多重耐药菌株）MIC为0.12～2 mg/L，屎肠球菌（仅指耐万古霉素菌株）MIC为0.5～2 mg/L。MIC90至少低于或等于利奈唑胺敏感范围的菌株包括粪肠球菌（包括万古霉素耐药菌株）、屎肠球菌（万古霉素敏感菌株）为2 mg/L，表皮葡萄球菌（包括甲氧西林耐药菌）为1 mg/L，草绿色链球菌为1 mg/L，多杀巴斯德菌、嗜血葡萄球菌为1 mg/L等。利奈唑胺与其他抗菌药物无交叉耐药性，必要时可以联合给药。时间-杀菌曲线研究结果显示，其为时间依赖型抗菌药物，即持续性给药有利于提高药效。药效学研究表明，利奈唑胺对肠球菌和葡萄球菌为抑菌剂，对大多数链球菌为杀菌剂。

4 临床应用[3]

万古霉素屎肠球菌所致系统感染（包括并发的菌血症）：在一项随机、双盲、多中心对照研究中，耐万古霉素屎肠球菌所致所有部位伴菌血症患者的治愈率为58.82%（10/17）。

院内获得性肺炎：经临床和X线摄片证实，利奈唑胺与万古霉素治疗因甲氧西林敏感和MRSA引起的院内获得性肺炎的治愈率，利奈唑胺分别是60.53%（23/38）和59.09%（13/22），万古霉素分别是60.87%（14/23）和70.00%（7/10）；因肺炎链球菌（包括多重耐药菌株）引起的病例的治愈率，利奈唑胺为100%（9/9），万古霉素为90.00%（9/10）。

社区获得性肺炎伴发的菌血症：7项成人和儿童患者!期、"期对照及非对照临床研究资料显示，青霉素耐药病例的治愈率为87.50%（14/16）、第2代头孢菌素（头孢呋辛）耐药病例的治愈率为86.36%（19/22）、大环内酯类耐药病例的治愈率96.67%（29/30）、SMZ/TMP 耐药病例的治愈率为 85.71%（18/21）。

复杂性皮肤和皮肤软组织感染（包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染）：金黄色葡萄球菌和MRSA引起的复杂性皮肤和皮肤软组织感染病例，利奈唑胺治愈率分别是 87.95%（73/83）和66.67%（2/3）；无乳链球菌引起感染病例的治愈率是100%（6/6），化脓链球菌引起感染病例的治愈率是69.23%（18/26）。

手术部位感染：一项大型试验的一个亚组数据表明，利奈唑胺治疗手术部位感染的微生物清除率显著优于万古霉素，如手术部位受MRSA感染，利奈唑胺的治愈率为86.67%（26/30），万古霉素的治愈率是48.28%（14/29）。

5 药物不良反应[4-5]

利奈唑胺推荐疗程为10～14 d，最长疗程28 d，尚无超过28 d的安全性和疗效方面的资料。一般不良反应常见腹泻（2.8%～11%）、恶心（3.4% ～9.6%）、头痛（0.5% ～11.3%）。在疗程超过 2周的患者中，可出现骨髓抑制（包括贫血、白细胞减少、全血细胞减少和血小板减少症），但停用后血常规指标可上升并恢复到治疗前水平。若发生严重骨髓抑制应停止治疗，除非认为绝对有继续治疗的必要。使用利奈唑胺应每周行全血细胞计数检查，尤其是下列情况的患者：用药超过10～14 d；既往有骨髓抑制病史；合并使用能诱导发生骨髓抑制的其他药物（如引起血红蛋白减少、降低血液细胞计数、减少血小板数量和功能的药物）；即往或目前合并接受其他抗菌药物治疗慢性感染、伴有严重肾功能不全。有的患者出现了周围神经病变和视神经病变，有的发展为视力丧失、致盲，这些患者的治疗时间超过了最长推荐疗程28 d，故对超过28 d的患者应定期接受眼科医生检查。如发生周围神经病变和视神经病变，应进行治疗与潜在风险评价，从而判断是否继续用药。还有乳酸中毒的报道[6]，约有26%的患者出现恶心、呕吐。若发生反复恶心或呕吐、原因不明的酸中毒或低碳酸血症，需立即进行临床检查。

利奈唑胺为可逆的、非选择性单胺氧化酶抑制剂[7]，其与肾上腺素能（拟交感神经）或5-羟色胺类药物具有潜在的相互作用。如出现上述症状或特征，应考虑停止联合用药中的一种或全部（利奈唑胺或5-羟色胺类药物）。用药期间，不食用含酪胺的食物（如奶酪、肉干和含醇饮料），避免高脂饮食。

值得注意的是，2007年4月美国FDA提醒，利奈唑胺未获批准用于导管相关性血液感染、导管部位感染或革兰阴性菌感染的治疗，因其死亡率高于万古霉素、苯唑西林、双氯西林。一旦确诊或怀疑为革兰阴性菌感染，应立即给予其他合适的抗生素治疗。

[1]吴小林.口服或静脉注射利奈唑胺药物动力学比较 [J].国外医药·抗生素分册，2003，24(6)：45.

[2]朱德妹，张婴远，周 乐，等.利奈唑胺的体外抗菌作用研究[J].中国感染与化疗杂志，2008，8(2)：36.

[3]汪 复.抗菌药物临床应用进展[J].中国抗感染化疗杂志，2004，4(1)：49-56.

[4]任少华，秦丽君，胡华成，等.唑烷酮类抗菌药利奈唑胺的临床研究进展[J]. 中国药房，2003，14(2)：58.

[5]于新蕊，张培成.对利奈唑胺的临床安全性和耐药性的评估[J].国外医药·抗生素分册，2004，25(2):47.

[6]刘 萍.利奈唑胺引起乳酸酸中毒[J].中国新药杂志，2003，13(11)：78.

[7]张胜权，吕利英，张书利，等.恶唑烷酮类抗菌药的研究进展[J].国外医药·抗生素分册，2004，25(1)：32.