罗格列酮的心血管安全性

陈 忻，翟所迪(1.北京大学第三医院药剂科，北京 100191;2.北京大学药学院药事管理与临床药学系，北京 100191)

罗格列酮(rosiglitazone)属于噻唑烷二酮类(TZD)口服降糖药，其主要作用机制是提高肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性，从而改善血糖控制。由葛兰素史克公司制造的马来酸罗格列酮(商品名:文迪亚)自上市以来由于其肯定持久的降糖作用而被广泛应用于临床。

1 概述

1篇在线发表于2007年5月21日的《新英格兰医学》(NEJM)的荟萃分析却掀起了一场世界范围的罗格列酮安全性风暴。文章作者为美国克利夫兰医学中心(cleveland clinic)的Nissen教授(美国前心脏病学会主席)，其结论是罗格列酮能显著增加心肌梗死发生的危险，并且其引起心血管事件死亡的风险存在着统计学意义的增加［1］。自文章发表，关于罗格列酮心血管安全性的讨论一直持续至今，其中循证医学思维在对该药物的评价中发挥了至关重要的作用，贯穿事件始终。

循证医学的实施过程是研究者通过对所掌握的证据进行分析评价，从而得出循证的结论。评价当前最佳证据的标准是:一级证据为所有随机对照试验(RTC)的系统评价/Meta分析，二级证据指单个的样本量足够的RTC结果［2］。那么下面让我们对罗格列酮心血管安全性的各种临床证据进行一一分析。

2 临床证据

2.1 2006年:两项大型临床试验结果公布

事实上，早在Nissen教授的荟萃分析发表之前，关于罗格列酮临床安全性的循证医学评价从未间断。由葛兰素史克公司进行的DREAM与ADOPT这两项与罗格列酮和心血管事件相关的大型、前瞻性研究的结果已分别于2006年9月、12月发表，成为评价该问题的最初证据。

2.1.1 DREAM研究:雷米普利及罗格列酮降低糖尿病发生率评价研究(DREAM:diabetes reduction assessment with ramipiril and rosiglitazone medication trial)采用随机、双盲、2×2析因设计的数据分析方法，以5 269例糖耐量减退或空腹血糖受损的患者(糖尿病前期)为对象，糖尿病和死亡为主要终点［3］。结果显示，与安慰剂组相比，罗格列酮组发生糖尿病的风险降低了62%，而两组之间心血管事件发生率并无显著增加(危险系数 HR=1.37，95% 可信区间:0.97 ～1.94，P=0.08)，尽管罗格列酮组有14例(0～5%)受试者发生充血性心力衰竭 CHF，相比安慰剂组中2例(0～1%)受试者有所增加(P=0.01)。

2.1.2 ADOPT研究:糖尿病终点进展研究(ADOPT:a diabetes outcome rrevention trial)中受试者为4 351例未服用过降糖药的新诊断2型糖尿病患者，随机分配为罗格列酮、二甲双胍或格列本脲这3种口服降糖药治疗组，对ADOPT研究中主要心血管不良事件进行核查发现，罗格列酮治疗组的心血管事件发生率高于格列苯脲组，与二甲双胍组相近［4］。

2.2 2007年:争议引发，各方讨论

2.2.1 荟萃分析(nissen):这篇荟萃分析搜集了FDA官方网站和葛兰素史克公司(GSK)的相关临床研究文献共116篇，符合入选标准:(1)研究时间超过24周;(2)随机的对照组未使用罗格列酮;(3)结果包含心肌梗死和心因性死亡发生率的数据)的有42项临床试验和临床循证医学研究，包括DREAM研究和ADOPT研究，与对照组(12 283例)相比，在采用罗格列酮治疗的15 500例2型糖尿病患者中发生心肌梗死的优势比OR为1.43(95%可信区间:1.03～1.98，P=0.03);心血管死亡的优势比 OR为 1.64(95%可信区间:0.98～2.74，P=0.06)［1］。从而得出罗格列酮会增加心肌梗死和心因性死亡风险的结论。作者同时承认该研究的局限在于缺乏原始资料数据而无法进行事件出现时间分析。

自此，罗格列酮的心血管安全性引起学术界和公众的关注和争论。各大新闻报刊争相报道，各国国家药物管理部门发表声明。美国食品药品监督管理局(foodanddrug administration，FDA)当即对此药发出安全警告，并建议服用此药的患者，特别是心脏病发作高危人士，寻求医生的指示。但是在文章发表不久，《柳叶刀(the Lancet)》杂志发表评论对《新英格兰医学》公布的数据表示质疑:“《新英格兰医学》公布的有关罗格列酮大幅增加心脏病风险，导致死亡率增加的研究与先前的几项大规模的研究结论(ADOPT、DREAM等)并不一致”［5］，同时建议医生、患者和FDA等待罗格列酮心血管预后评价及糖尿病血糖调节研究(RECORD研究)的结果公布以后再下定论。

2.2.2 RECORD研究中期结果:罗格列酮心血管预后评价及糖尿病血糖调节研究(RECORD:rosiglitazone evaluated for cardiac outcomes and regulation of glycaemia in diabetes)研究是一项将心血管事件作为特定评价终点的、为时6年的前瞻性、多中心、随机、开放、非劣性(non-inferiority)临床试验，于2001年启动，由23个欧洲和澳洲国家338个中心参加。该研究纳入4 447例接受二甲双胍或磺酰脲类药物治疗时血糖控制不充分的2型糖尿病患者，其中2 220例添加罗格列酮治疗(罗格列酮组)，2 227例患者接受二甲双胍加磺脲类药物联合治疗(对照组)［6］。RECORD研究启动的背景是罗格列酮在欧洲注册时已意识到该药物存在引起体液潴留及可能导致心力衰竭的问题，因此，欧盟要求注册的条件之一是进行TZD类药物心血管安全性的研究，所以说对公认的对于罗格列酮心血管安全性最有发言权的研究非他当属。

就在Nissen教授的荟萃分析发表16天之后，《新英格兰医学杂志》又于2007年6月5日在线发表了英国纽卡斯尔大学糖尿病研究所的Philip Home博士的RECORD研究的中期分析文章，此时平均随访时间只有3.75年，以住院治疗或心血管死亡为主要终点，罗格列酮组达主要终点者217例，对照组202例，危险系数(HR)1.08，95%可信区间为0.89～1.31。在包括终点待裁定(endpoints pending adjudication)者后，HR为1.11，95%可信区间为 0.93 ～1.32［7］。结论认为，在心肌梗死和心血管原因或任何原因造成的死亡方面，两组之间差异无显著统计学意义;但是罗格列酮组患者发生充血性心力衰竭的危险性显著高于对照组患者(HR=2.15，95%可信区间为1.30～3.57)。

2007年6月26日，第67届美国糖尿病协会ADA年会专门举办了“特别研讨会”，针对荟萃分析结果及RDCORD中期分析这两项相反结果展开辩论，形成两方意见。一方面认为Nissen教授的荟萃分析在实质上具有局限性:第一，该文章作者所分析数据多来自于小样本、短期和非评价心血管安全性的临床研究;第二，因无原始资料，该文章作者也无法对服药时间和事件发生的相关性因果关系进行分析;第三，在文章所涉及的各独立临床研究中，缺乏对心肌梗死的统一定义和中心性的判断方法;第四，因心血管事件是2型糖尿病常见的伴发症，因此，与其他专门考察药物对心血管影响的临床试验所预计的事件数相比，该文中总的心血管和死亡事件的发生数较低［8］。另一方面指出，RECORD研究中期分析却不能够提供充分辩解的证据，一是事件发生率低(仅为2.5%，按照样本大小计算的事件每年应为11%)，二是患者撤出治疗人数(共675例，罗格列酮组263例，对照组412例)和随访丢失率(预计2%，实际3%)高，因此，RECORD研究的中期分析没有能够提供罗格列酮治疗上的安全性保证［9］。综合分析这两篇倍受关注的研究结果，都不是结论性的，因此，各方都期待着RECORD研究的最后结果的公布。尽管争议未平息，美国食品药品监管局(FDA)在2007年11月14日仍要求生厂商在罗格列酮处方信息中添加黑框警告，以警示该药潜在的心梗风险［10］。

2.3 2009年:RECORD研究结果公布

倍受关注的RECORD研究结果终于在2009年6月召开的第69届ADA年会上公诸于世，经过5.5年的随访观察后，结果显示罗格列酮治疗组与对照组分别有321名和323名患者达到主要终点，罗格列酮组发生心血管死亡事件的危险系数 HR为0.84(95%可信区间:0.59～1.18，P=0.32)，发生心肌梗死的危险系数 HR为1.14(95%可信区间:0.80～1.63，P=0.47)，发生中风的危险系数 HR为0.72(95%可信区间:0.49～1.06，P=0.10)。而罗格列酮组有61名患者发生心力衰竭入院或死亡，相比对照组29名患者的危险系数 HR为2.10(95% 可信区间:1.35 ～3.27，P=0.001)［11］。故此研究最终证实罗格列酮在心血管事件和心血管死亡的发生中无决定性作用，同时证实其增加心力衰竭和骨折的发生风险，尤其是女性患者。结果的公布使关于罗格列酮的心血管安全性的讨论有了较明确的结论，RECORD研究指导委员会主席、纽克斯尔大学教授Philip D.Home博士表示:“RECORD研究可以证明罗格列酮与已经使用了数十年的最常用的糖尿病药物二甲双胍和磺脲类药物相比，不会增加患者心血管方面的风险。”但因为能增加患者发生心力衰竭的危险，故不推荐将罗格列酮用于有心力衰竭病史或可能发生心功能异常的糖尿病患者，而且在具有较高骨折风险的女性也应谨慎应用。

然而，对RECORD研究的质疑又使罗格列酮心血管安全性的问题蒙上一层面纱，在RECORD研究最终结果公布后，加拿大多伦多大学西奈山医院糖尿病中心主任Ravi Retnakaran在《柳叶刀》杂志上发表评论文章，认为RECORD研究由于其局限性——首先，研究是开放性试验，而且重点心血管事件发生率远低于预期的11%;其次，罗格列酮组发生心肌梗死风险的增加无显著统计学意义［12］，所以结果不足以使人信服。

2.4 2010年:问题再成焦点，期待新证据

2010年 1月 29日，《欧洲心脏杂志(european heart journal)》发表参与 RECORD研究的法国巴黎第六大学的Michel Komajda医生及其他多位作者的文章，经过专业临床终点委员会对RECORD研究中患者发生心力衰竭事件的评价分析，发现罗格列酮组发生心力衰竭导致死亡或住院的风险是对照组的2倍，危险系数HR为2.10(95%可信区间为1.35～3.27)，发生严重 HF事件概率为每年每千人 2.6例(1.1～4.1)［13］。研究中发生心力衰竭事件的独立危险因素包括:罗格列酮治疗、年龄及基线的尿蛋白排泄率、BMI和收缩压。由此作者证实，罗格列酮会增加心力衰竭发生的风险，建议在服药期间发生心力衰竭症状的患者立即停药，高危患者服药期间密切随访。

随后，美国主流媒体报道了参议院针对罗格列酮安全性的报告，谴责制药公司隐瞒药物安全性问题，且未充分将罗格列酮的用药风险告诫患者及FDA。FDA随即回应道正在回顾2009年8月递交的RECORD研究数据，但迄今尚未获得新结论，预计将于今年7月公布所有涉及罗格列酮心血管安全性的数据［14］，并对该药治疗2型糖尿病的益处与风险进行重新评估。并且等待着由FDA授权丹麦学者进行一项TIDE研究的结果——维生素 D干预的噻唑烷二酮评估(TIDE:thiazolidinedione intervention with vitamin D evaluation)研究，这项为了比较罗格列酮及吡格列酮与其他降糖药心血管风险的临床试验将提供新的循证证据。

3 讨论与结论

作为一线口服降糖药，罗格列酮(文迪亚)的安全性问题引起了世界范围内的广泛关注和担心，几年来争议的焦点始终围绕着寻找循证医学的新证据及对已有证据的评价展开。争议由2007年Nissen教授的荟萃分析的结果引发，两年后公布的RECORD研究结果似乎给出了一个结论，然而2010年风云再起，目前各学会组织已明确观点:FDA建议医务人员按照药物标签中的推荐意见处方罗格列酮，患者在被明确告知停药前，仍应继续服药。美国心脏学会AHA与美国心脏病学会基金会ACCF联合颁布建议，认为罗格列酮与缺血性心脏病预后的关系尚无定论，进一步澄清需进行针对性随机临床研究;中华医学会糖尿病分会、中华医学会内分泌学分会声明:目前没有新的证据提示文迪亚出现了该药物说明书之外的严重副作用和心脏安全性问题。正在服用文迪亚的患者除非治疗需要或出现了与药物相关的副作用，否则不必停用此要或换用其他降糖药。

纵观罗格列酮争议的风云变幻，我们清晰的认识到对药物安全性的评价是一项长期而持续的任务;与疗效相比，不良反应的评价过程可能更加艰难，需要通过大量而优质的循证医学证据来进行权衡，从而得出最后结论。作为临床药师，在面对药物安全性问题时，要公正客观地分析最新证据，持续关注问题的发展动向，这样才能够服务临床用药，筛查风险，预防不良反应。

2010年6月28日《美国医学会杂志》(JAMA)和《内科学文献》分别发表有关罗格列酮心血管安全性的更新荟萃分析与观察性研究结果，均显示罗格列酮引起心血管事件发生率的增加，但第2日发表的BARI-2D研究事后分析却得出相反结论，于是7月13-14日美国 FDA再次举行顾问委员会会议，以20票支持、12票反对、1票弃权通过了让罗格列酮继续留在市场上的决议，但他们敦促FDA对该药的使用出台新的限制和警告。对于 TIDE研究，FDA宣布对其施行部分监控。

［1］ Nissen SE，Wolski DK.Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes［J］.N Engl J Med，2007，356(24):2457.

［2］ 翟所迪，刘 芳.循证医学在药学中的应用［J］.药物评价，2010，7(2):40.

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［4］ Kahn SE，HaffnerSM，HeiseMA，etal.Glycemic durability of rosiglitazone， metformin， or glyburide monotherapy［J］.N Engl J Med，2006，355(23):2427.

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［9］ Nathan DM. Rosiglitazone and cardiotoxicity——weighing the evidence［J］.N Engl J Med，2007，357(1):64.

［10］ FDA news:FDA adds boxed warning for heart-related risks to anti-diabetes drug Anandia［OL］.2007.http://www.fda. gov/NewsEvents/Newsroom/Press Announcements/2007/ucm109026.htm

［11］ Home PD， Pocock SJ， Beck-Nielsen H， et al.Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oralagentcombination therapy fortype 2 diabetes(RECORD):a multicentre，randomised，open-label trial［J］.Lancet，2009，373(9681):2125.

［12］ Retnakaran R，Zinman B.Thiazolidinediones and clinical outcomes in type 2 diabetes［J］.Lancet，2009，373(9681):2088.

［13］ Komajda M.，McMurray JJ，Beck-Nielsen H，et al.Heart failure events with rosiglitazone in type 2 diabetes:data from the RECORD clinical trial［J］.Eur Heart J，2010，31(7):824.

［14］ FDA Drug Safety Communication:Ongoing review of Avandia(rosiglitazone)and cardiovascular safety［OL］.2010. http://www. fda. gov/Drugs/DrugSafety/Postmarket Drug Safety Information forPatientsand Providers/ucm201418.htm