浅析中药注射剂的风险与对策

李红燕，孔祥文，韩伟民(.北京中医药大学第三附属医院，北京 0009;.北京市门头沟医院，北京0300)

中药注射剂是我国中医药文化的组成部分，是现代中医药创新取得的成果，因其价格低廉、作用迅速、疗效可靠、生物利用度高等特点，被广泛应用于多种疾病的治疗当中，已经成为临床治疗疑难疾病和常见病的重要手段，有着其他剂型无可替代的优势，正在发挥不可替代的作用。中药注射剂是现代中药剂型的重要发展方向之一。但是，随着中药注射剂使用量的大幅增加，不良反应报告的数量也明显增加。中药注射剂不良事件迭起，这些问题的出现均因为有很多风险因素存在。

1 中药注射剂风险因素

1.1 药物因素

中药注射剂所含成分复杂，多为药材综合成分的提取物，其中未知的非定量成分占有相当比例，一些大分子杂质如多肽、多糖、鞣质等，难以完全除去，它们既具有免疫原性，又具有免疫反应性，刺激机体免疫系统发生过敏反应［1］。而原药材中的金属离子和农药残留物都可引起严重 ADR，特别是如果钾离子浓度过高，更是引起心脏骤停的主要原因［2］。

1.2 药物相互作用

中药注射液提取物如生物碱、皂苷、氨基酸或一些未除尽的杂质，在与其他一些药物或输液配伍使用后，可以发生不同的物理变化或化学反应，出现浑浊、沉淀、变色或生成其他有害及不溶性微粒，这样不但降低了药物本身的疗效，还会因生成其他物质而增加ADR发生率。

1.3 医生的业务水平

中医分寒热虚实诸症，讲究的是辨证论治，而多数中药注射剂是在综合性医院和中西医结合医院使用，因此出现的问题比较多。

1.3.1 缺乏中医辨证方法的运用:一种病包括几个不同的证，不同的病在其发展过程中又可以出现相同的证，因此中医往往采取“同病异治”或“异病同治”的原则，以证候为标准;而西医诊断治疗以“辨病”为标准，因此在使用中药注射剂时易发生“对病不对证”的情况。

1.3.2 用药剂量过大或浓度偏高:如丹参粉针剂，说明书用量为1支，而有些医生处方开具为2支。

1.4 生产厂家的技术水平

中药注射剂的成分复杂，含有很多的不易去除的鞣质、蛋白质、树脂等物质。不同厂家制备工艺存在差异，有的生产工艺落后，造成所含的不易去除物质不同，容易引起局部的红肿、疼痛、硬结等不良反应。还有同种药材质量的影响，使不同厂家或不同批次之间在色泽、稳定性、含量等方面存在质量差异。

1.5 患者的个体差异

曾经做过我院的不良反应统计，年龄在50岁以上的患者尤其女性，发生不良反应的几率要高的多，因为年龄增大，各器官机能减退，对药物的代谢和排泄变慢;有家族史的和有过过敏史的患者更易出现问题。

1.6 不规范用药与联合重复用药

1.6.1 不同的给药途径、给药时间、静点的速度等都与不良反应的发生有密切关系:药物的溶媒选择直接影响药物的稳定性。如鸦胆子油乳注射液为O/W型静脉注射用乳剂，药品说明书规定应加氯化钠注射液稀释后使用，临床中有因误用5%葡萄糖注射液作为稀释溶媒而导致严重肾损害的病例。

1.6.2 联合与重复用药:如加味保和丸与氨基糖苷类合用时，因加味保和丸经代谢后使尿液 pH值降低，可使氨基糖苷类抗生素抗菌活性降低，溶解度降低，形成结晶;医嘱中存在重复用药情况如红花 +苦碟子、苦碟子 +丹参等。相同功效药物的同时使用，疗效虽有增强，但不良反应的发生率也增大，而且患者经济负担加重。

1.7 其他

国家对中药注射剂的质量标准要求相对较低，而且说明书内容相对简单，临床前研究资料还有待加强。

2 应对措施

2.1 从源头控制药品的质量

药材的种植严格按照《中药材生产质量管理规范》(GAP)的具体要求进行种植和优选，同时加强对饮片加工技术质量标准及其品质评价方法的研究，从而生产出品种优良、质量均一高效可控的优质中药材及饮片。

2.2 提升制剂生产工艺，提高成品质量标准，加强对生产企业的管理

中药注射剂的质量控制早已引起国家的重视，国家食品药品监督管理局(SFDA)于2000年8月印发的《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求》，对74个中药注射剂提出了建立指纹图谱的要求，相对于以单一指标成分定量而言，能同时标示多个特征色谱峰的指纹图谱更适应中药复杂成分的需要［3］。生产全过程尽可能采用计算机自动控制，在提取、浓缩过程中压力、温度、时间、溶媒参数等恒定，可以保证药品的均一性和稳定性，同样对不溶性微粒和各种有害物质的控制也要靠先进的生产技术来解决。

2.3 加强临床前研究提高临床前实验水平

安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)，临床试验必须严格遵循国家颁布的《药品临床研究质量管理规范》(GCP)和相关的技术指导原则，确保试验过程规范、结果科学可靠。中药有效成分提取和其他成分及杂质的净化问题对中药注射剂的安全性非常重要。

2.4 努力提高医生业务素质，加强不良反应的监测

严格按照卫生局出台的卫医政发［2008］71号文件《中药注射剂临床使用基本原则》中的规定，使用中药注射剂，使用过程中严密监测，一旦出现情况，及时处理。

2.4.1 遵守用药说明，适当加液隔开:有些中药注射剂不宜与西药同时使用，应当间隔一段时间，否则易产生严重的不良反应。在两种药物之间输一些液体，如葡萄糖、氯化钠注射液等，隔开两种药物，防止两种药物在血液中混合发生化学反应，可以避免不良反应发生。

2.4.2 掌握用法用量，避免加大浓度:中药注射剂说明书上大多注明使用该药时需要加一定液体量稀释方可应用，按照说明书执行是比较安全的，而超出用药浓度则易出现不良反应。

2.4.3 药物合用恰当，重视配伍禁忌:由于中药成分复杂，针剂的研制和应用时间相对较短，至今中药注射剂与其他药物的配伍尚属科研空白，因此应严格遵守药品说明书，尽量单独使用，不宜与其他药物在同一容器中混合使用。

2.4.4 坚持中病即止，防止长期用药:中药注射剂都有用药疗程，当疗效不佳时应及时换药。长期使用也会有不同程度的不良反应，且用药时间过长时易使药物在体内蓄积而引起中毒或者产生药物依赖性。如牛黄解毒注射液具清热解毒的功效，过量使用仍然会导致中毒。经治疗症状消失，就要及时停药。

2.4.5 注意体质因素，细查过敏反应:患者因年龄、性别、体质不同存在着个体差异，尽管正确使用了中药注射剂，在某个个体也会产生不良反应。在临床中使用中药注射剂时应密切观察，注射完应留院观察一段时间，以确保用药安全［4］。

2.5 加强药品的再评价

国家食品药品监督管理局计划陆续对注射剂类药品开展上市后再评价工作。2009年首先对中药注射剂开展再评价，并已制定印发了《开展中药注射剂安全性再评价工作方案》(以下简称《方案》)，将按照此方案全面启动中药注射剂的再评价工作。这次对中药注射剂进行安全性再评价，将通过开展生产工艺和处方核查、全面排查分析评价、有关评价性抽验、不良反应监测、药品再评价和再注册等工作，进一步规范中药注射剂的研制、生产、经营、使用秩序，消除中药注射剂安全隐患，确保公众用药安全。

2.6 中药注射剂监管档案将逐一建立

《方案》提出，要对所有中药注射剂品种逐一建立完整监管档案;对中药注射剂生产企业进行现场检查，逐一排查重点环节是否存在隐患;要完成中药注射剂标准提高工作，增加安全性检测项目，提高对产品质量的控制水平;建立严重病例报告补充报告制度和死亡病例报告调查制度，强化追踪、调查等机制;将生产出厂和上市流通的中药注射剂全部纳入药品电子监管网，对药品流向实施动态监控;排查中药注射剂流通环节安全隐患;建设“中国药品安全网”，及时发布用药安全警示。

3 结论

我国目前有中药注射剂品种130余个、1 000多个规格，有中药注射剂生产企业300多家。中药注射剂存在的安全风险，主要体现在基础研究不充分、药用物质基础不明确、生产工艺比较简单、质量标准可控性较差，以及药品说明书对合理用药指导不足、使用环节存在不合理用药等。据悉，我国将通过2～3年的努力，对所有中药注射剂进行再评价，重点是安全性和标准的提高。相信通过政府、企业、医疗机构的共同努力，通过全社会的关注和支持，中药注射剂的发展一定会更进一步，临床使用越来越安全，为人民防病治病发挥越来越大的作用。

［1］ 何陵湘，何 莹.5种常用中药注射液不良反应文献分析［J］.中国医院用药评价与分析，2010，10(1):67.

［2］ 朱宇欢，陶建青.浅析中药注射液不良反应发生原因和应对措施［J］.中国实用医药，2009，4(11):220.

［3］ 张碧华，胡 欣，傅得兴，等.浅谈中药注射剂的风险因素及其控制［J］.中国药物警戒，2009，6(6):337.

［4］ 我国中药注射剂不良反应原因与对策［N］.中国医药报，2006-07-05.