多西他赛在肿瘤治疗中的联合应用

黎石宝(广西桂东人民医院，梧州 543001)

多西他赛是一种对多种肿瘤细胞株有细胞毒作用的广谱抗肿瘤药，主要通过促进微管双聚体装配成微管并通过干扰去多聚化过程而使微管稳定，从而抑制微管网正常动力学重组导致细胞分裂受阻，从而发挥有效的抗肿瘤作用。近年来，多西他赛联合其他抗肿瘤药在临床上对多种肿瘤的治疗取得了很好的效果，值得进一步探索和推广。

1 在治疗乳腺癌中的联合应用

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，约50%的患者在积极治疗后仍会复发转移。对转移和复发性乳腺癌目前治疗方法仍以化疗为主。治疗中常见的不良反应就是胃肠道反应。隋超［1］等采用多西他赛联合顺铂治疗转移性乳腺癌，应用多西他赛前常规脱敏处理，顺铂采用3 d治疗，并给予适当水化，消化道反应明显减轻，经止吐处理后患者均可耐受化疗。二者联用化疗，有效率达51.6%，中位疾病进展时间8.6个月，中位生存时间19.2个月。有作者认为:乳腺癌早期就是一种全身性疾病，综合采用包括新辅助化疗在内的多种疗法才有可能提高治愈率、减少远期转移的发生［2］。采用多西他赛联合吡柔比星的新辅助化疗方案，对患者进行术前3疗程的化疗，临床总有效率为81.5%，其中临床完全缓解14.8%，临床部分缓解66.7%。主要不良反应为骨髓抑制及胃肠道反应，部分患者出现不同程度的心脏毒性及脱发现象，未见Ⅳ度不良反应［3］。徐建芳等也采用相同方法治疗，有效率为52.2%，中位疾病进展时间3、4个月，中位生存期 10.6个月［4］。在乳腺癌的化疗中，以多西他赛联合卡培他滨的文献报道为多见。卡培他滨是新一代氟尿嘧啶类药物，口服经肠道吸收后，在肝脏及肿瘤中经三重酶的活化，最后经胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)转化成5-Fu，TP酶活性在乳腺癌组织中明显高于正常组织，其细胞毒作用具有较高选择性，且卡培他滨与多西他赛作用机制不同，主要毒性互不交叉，两者对复发转移性乳腺癌有协同效应。王海忠等［5］采用多西他赛1次/周，卡培他滨分早、晚两次餐后口服，连用2周，降低了多西他赛每次给药剂量，同时维持胸腺嘧啶磷酸化酶在一个较长的高水平，有利于两药发挥协同作用，获得了总有效率44.64%、肿瘤控制率78.57%、中位进展期4.5个月、中位生存期12.8个月的不错结果。

2 在治疗上皮性卵巢癌中的联合应用

卵巢癌由于其特定的解剖部位加上此类疾病的早期多无明显临床症状，因而就诊时多已属晚期，即使初治有效，最终仍有70%～80%的患者复发。一旦复发，基本无治愈的可能。20世纪90年代至今，紫杉醇和卡铂联合化疗提高了卵巢上皮癌化疗的有效率，并成为治疗卵巢上皮癌标准的一线化疗方案，但该方案产生的严重神经毒性限制了其应用。作为第2代紫杉烷类半合成抗肿瘤药多西他赛，英国一项Ⅲ期随机试验，考查多西他赛-卡铂合用疗效及不良反应。结果表明，其疗效与紫杉醇-卡铂标准方案相当，神经毒性明显低于后者。虽然其粒细胞计数减少的发生率高于紫杉醇组，但研究中发现这种不良反应经处理后不会影响化疗的正常进行，安全性和耐受性均较好［6］。国内也有同类文献报道，结果有效率为46.42%，肿瘤控制率为67.85%，53.57%的患者CA-125指标在化疗6周期后出现下降，且使用过程简单，不良反应轻，患者能耐受［7］。近年来，不断有国内外学者将多西他赛与奥沙利铂联合用于复发性上皮性卵巢癌的治疗，并取得一定的疗效。最近的一项国外研究表明，多西他赛联合奥沙利铂方案对于67%铂类敏感的复发性卵巢癌有效［8］。奥沙利铂为第3代铂类药物，具有顺铂及卡铂完全不同的药代动力学特征，可在15 min内完成全部与DNA结合，而排除相很慢，血浆消除半衰期24 h，给药3周后仍可测出残余铂。国内王健等［9］研究报道，多西他赛与奥沙利铂联合化疗治疗复发性上皮性卵巢癌，总有效率为55.6%，铂类敏感的复治病例有效率为70.0%。该方案的主要毒性为骨髓抑制和周围神经炎，无蓄积性毒性。

3 在治疗鼻咽癌中的联合应用

鼻咽癌是我国南方最常见的恶性肿瘤，易发生远处转移，肝脏及肺脏是其发生远处转移的主要脏器，一旦发生转移，预后极差。鼻咽癌的化疗方案多采用含顺铂的联合化疗为主，以氟尿嘧啶加顺铂较多，但效果不够理想。近年来，多西他赛逐步代替氟尿嘧啶，用于鼻咽癌的治疗，取得了一定的效果。多西他赛+顺铂方案在治疗鼻咽鳞癌肝转移瘤效果明显优于传统姑息化疗方案顺铂 +氟尿嘧啶［10］。也有作者采用多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶3药联合用于鼻咽癌的治疗，取得了比较好的临床效果，总有效率78.6%，中位缓解期4.4个月，中位生存期23.6个月，尽管该方案出现了较严重的不良反应，但仍在可控范围［11］。所以在应用此三联方案时，应密切观察。

4 在治疗非小细胞肺癌中的联合应用

肺癌是患病率和死亡率增长最快的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌的患病率约占肺癌发病总数的80%。多西他赛是治疗非小细胞肺癌最有效的药物之一，是目前唯一已公认的在临床上对晚期非小细胞肺癌一线和二线化疗都有效的药物。以铂类为主的联合化疗方案仍是国际公认的晚期非小细胞肺癌的标准治疗方案。国内资料报道多西他赛与顺铂联用，有效率46.78%，中位生存期9.6个月，有明显的胃肠道反应，且肾毒性较大［12］;与奥沙利铂联用，总有效率可达56.7%，较联合顺铂方案疗效更好，患者生活质量较高，不良反应更轻［13］;与奈达铂联用，有效率为37.5%［14］，奈达铂与顺铂抗肿瘤作用机制相同，尽管其有效率较联用顺铂低，但其水溶性大约是顺铂的10倍，不需要进行大量水化，从而提高患者的依从性及生活质量，且奈达铂的肾毒性较顺铂小，消化道不良反应轻。

5 在治疗晚期胃癌中的联合应用

晚期胃癌的治疗效果差，预后不佳。治疗晚期胃癌最常用的化疗方案是以顺铂、氟尿嘧啶为基础的3药或4药联合方案。但由于顺铂的消化道反应较重以及氟尿嘧啶的持续静脉滴注方式，患者有时难以耐受。Oh等［15］采用多西他赛联合顺铂、氟尿嘧啶的3周方案治疗晚期胃癌，有效率为42.5%，中位生存时间9.0个月。为了避免相应的不良反应，提高患者的依从性和治疗效果，尝试更换同类的的抗肿瘤药，值得进一步探索研究。以卡培他滨取代氟尿嘧啶，与多西他赛二联用药，用于治疗晚期胃癌，总有效率43.3%，中位疾病进展时间为5.2个月，中位生存期为9.0个月［16］。国内文献报道［17］，多西他赛联合卡培他滨、奥沙利铂组成的三联方案在晚期胃癌的治疗中取得了较好的疗效，总有效率为57.8%，中位疾病进展时间6.4个月，中位生存期10.1个月，不良反应较前者减轻。用表柔比星取代氟尿嘧啶，联用奥沙利铂、多西他赛能与顺铂联用多西他赛、奥沙利铂取得相似的治疗效果，总有效率46.15%，中位进展时间为6.1个月，1年生存率可达50%，且不良反应明显少于后者［18］。临床实践证明，新一代的铂类及卡培他滨，有利于提高治疗效果，减轻不良反应。

6 在治疗食管癌中的联合应用

食管癌起病隐袭，早期症状不典型，多数患者等确诊时已属晚期。文献报道与多西他赛联用的化疗方案中，以顺铂居多，总有效率在57%左右，主要的不良反应为骨髓抑制，非血液学毒性较轻，疗效较好、安全，可以耐受。来自于广州市番禺区科技计划项目的研究结果，采用多西他赛与奈达铂、氟尿嘧啶的三联方案治疗晚期食管癌，总有效率为62.79%，中位进展时间201 d，中位生存时间310 d。鉴于前文所述奈达铂的作用特点，本治疗方案毒性可以接受，值得临床推广应用［19］。

综上所述，多西他赛联用不同抗肿瘤药，在治疗多种肿瘤疾病取得了可喜的疗效，不良反应也有进一步改善，有利于提高患者的用药依从性和耐受性，延长生存时间。上述文献中，有一个共同的不足之处就是所观察研究的治疗病例数据量不够多，病例数都在80例以下，有待进一步大样本、多中心联合研究，确认治疗方案的有效性和可行性。

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