医疗机构非标制剂的风险管理措施

石 嫱，庆格乐，刘海涛

（武警内蒙古总队医院药剂科，内蒙古 呼和浩特 010040）

医疗机构非标制剂，是指标准制剂（中国药典，部颁标准，各省、市、自治区制剂规范等已收载的品种）以外，不涉及行政保护、新药保护及专利保护的中西药制剂，由医疗机构自己研制，自配自用。药品风险管理是对药品的风险/效益进行综合评价，并采取适宜的措施和方法将药品安全性风险降低的一个管理过程。非标制剂作为医疗单位自主开发、生产和使用的特殊药品，具有风险管理事物非常典型的特性，即风险确定性和预置必然性[1]。笔者对研发、配制、使用过程中的非标制剂进行了风险、效益的分析和评价，认为其风险来源主要为两方面：一是非标制剂药物基础研究的局限性导致的风险，如非标制剂在使用过程中出现的一些未知的药品不良反应；二是生产配制过程中影响非标制剂质量均一性和稳定性的各种因素[2]。为此，在非标制剂的研发、生产配制、使用过程中，应实施相应的措施以实现其风险的最小化。

1 加强研发药物基础研究的风险管理

非标制剂大多来源于我国传统中医药的一些验方、保密方、专利方，虽然已经批准用于临床，但常常出现一些药品性状的改变及未知的药物不良反应，导致安全风险的增加。为此应做好生产前的各项药物基础研究，尽可能全面地掌握非标制剂的制备工艺、疗效指标、用法用量、药物之间相互作用、质量控制指标、不良反应等，以降低其使用的安全风险。

1）做好生产前的申报工作：申请生产非标准制剂，需填写《医疗单位非标准制剂申请表》，连同药品的名称、处方依据、制备工艺、包装材料和容器的注册证、质量控制标准、药品说明书及标签、稳定性考察资料、临床试验及非临床试验资料一并上报，经上级业务主管部门审查并进行质量检验，符合要求并发给制剂文号后方可生产。做好生产前制剂研发的系列工作，有助于增加对非标制剂风险/效益的客观认知。科学客观地评价其风险/效益，不仅可以降低用药风险，还可维护自身的信誉和效益。

2）强化药物基础研究的质量管理：开展临床与非临床试验研究等药物基础研究对非标制剂的安全性分析具有重要意义。非临床研究是在实验室条件下利用试验动物进行的系列试验研究，主要观察和测定非标制剂对机体的损害和影响，其研究结果可为评价非标制剂对人类健康的危害程度提供科学依据[3]。临床研究必须周密考虑研究的目的及要解决的问题，权衡对受试者和公众健康的收益及风险，预期的收益应超过可能出现的损害，通常要经过Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期药物临床试验，对药品安全性和耐受性进行初步评价，掌握非标制剂在人体内的药代动力学情况，评价疗效指标，掌握剂量，研究药物相互作用，发现药品不良反应等。强化药物基础研究的质量管理可为评价非标制剂的有效性、安全性，指导非标制剂说明书的制定，明确适用症状、用药人群等提供重要依据。

3）加强质量控制标准的研究：质量可控是非标制剂安全、有效的前提和保证，故应制订完备的质量标准。中药复方制剂要尽可能多地建立薄层色谱鉴别试验，解决其质量标准中无含量测定或含量测定方法简单、可控性差，不能直观地量化质量的问题，为药品安全监管提供有力的技术支持。

4）做好稳定性考察工作：药品的稳定性是其质量的重要评价指标之一，是确定非标制剂有效期的主要依据。要按照国家关于药品稳定性研究的技术要求，对非标制剂进行稳定性考察，以确定合理的效期，避免效期外使用导致的安全风险。

2 建立健全生产质量保证体系

要将医院非标制剂纳入医院制剂的生产质量管理体系中，建立非标制剂质量保证体系。根据《医疗机构制剂配制质量管理规范》（GPP）要求，应对非标制剂的原材料购入、生产配置、质量检验全过程进行追踪和监控，为质量稳定、安全可靠提供有力保证。

1）建立健全规章制度：要按GPP要求建立健全物料管理、配制管理、质量管理、使用管理等各种制度和质量检验标准、配制记录、检验记录、岗位责任制等系列规章。

2）严把原材料使用关：原辅料、包装材料的购入必须符合国家相关标准和规定的渠道，要严格按照药典规定的方法进行检验，经检验合格方能投入生产。中药饮片要尽量购买同一产地的产品。

3）加强配制质量的控制：在配制过程中首先要核对原料药名称、投料量等内容，将原料生产厂家及原料批号等写入批生产记录中。制备要按照非标制剂注册工艺的具体要求进行，对关键工序要重点监控，并作好原料购进记录、配制记录、清场记录、分装记录、质量检验记录、设备使用记录等。

4）加强检验质量的控制：要加强对原辅料、包装材料、制药用水、半成品、成品的检验并批批留样，做好留样观察的各种记录，为质量分析及提高制剂稳定性提供资料。

3 建立不良反应信息收集网络

建立不良反应信息收集网络，便于对不良反应进行及时收集、分析和评价。

1）不良反应信息收集：非标制剂在生产前开展的临床与非临床试验，是在可控的条件下得出的数据和结论，但研究范围有限，不能发现潜在的不良反应。在临床使用的过程中，不良反应逐渐暴露出来，因此要及时收集不良反应信息，开展药品安全性分析，降低风险，保证用药安全。

2）分析、评价和验证不良反应：当发现存在新的、尚未发现的不良反应，有影响药品安全的不确定因素时，可再次开展临床及非临床研究，补充新的研究资料，进行风险/效益再评价。

3）修订使用说明书：通过对不良反应报告的再分析，及时修订药品的使用说明书，补充新的信息，如不良反应、禁忌证、注意事项、药物相互作用等。

4）改变生产工艺：若不良反应是由于药品的物理、化学性质造成的，则应选择与主药相容的辅料，并根据剂型的特点及其临床应用的需要改变配方组成，或改变生产工艺。

4 结语

笔者认为，非标制剂风险管理是一种有效的、可操作的质量管理模式。医院非标制剂风险管理体系的建立，可以有效地减少风险的发生。从非标制剂风险产生的源头寻求并制订相应的改进措施，全面客观地分析和评价非标制剂是风险管理措施的基础，坚持并认真落实各项规章制度是非标制剂风险防范的保证，研发、生产、使用全过程的质量监控是保障质量持续改进的关键，将非标制剂风险降低到最小程度是非标制剂风险管理的目标。

[1]陈易新.如何通过上市后药品安全性监测实现药品风险管理[J].中国药师，2007，10（4）：375-377.

[2]武志昂.试论药品风险的根本来源[J].中国药物警戒，2008，5（23）：257-260.

[3]郭晓昕，武志昂，张承旭.全面认识美国FDA的药品风险管理体系[J].中国药物警戒，2007，4（1）：1-3.