糖皮质激素诱导骨质疏松的诊治进展

吴 琨，王国春，周惠琼

（中日友好医院 风湿免疫科，北京 100029）

糖皮质激素诱导骨质疏松的诊治进展

吴 琨，王国春，周惠琼

（中日友好医院 风湿免疫科，北京 100029）

糖皮质激素（glucocorticoids，GC）具有强大的抗炎作用，被广泛应用于风湿免疫疾病、过敏性疾病、肾脏疾病和器官移植等治疗。GC诱导的骨质疏松（glucocorticosteroidinduced osteoporosis，GIOP）是长期应用糖皮质激素的患者中主要的副作用之一，是继发性骨质疏松的最常见原因[1]。近些年来医学界对GIOP及其并发症已逐渐重视，本篇综述旨在通过流行病学、发病机制、诊断、治疗、预防等几个方面进行讨论。

1 流行病学

由于GC的作用广泛，所以应用人群非常庞大。超过50%的GC使用者出现骨量丢失并导致骨折。在GC治疗开始后的6～12个月中，骨密度的下降可以达到3%-27%；即使每日口服2.5mgGC也会造成骨量下降。在停止使用GC 2年后，骨密度下降的速度仍高于同龄正常人群[2]。GC对松质骨的影响大于皮质骨，所以使用糖皮质激素更容易引起股骨、髋部等松质骨丰富区域的骨质疏松。骨量下降的程度与GC的剂量及应用时间明显相关。GC的隔日疗法比每日疗法对骨量丢失没有保护作用，皮下注射GC、吸入GC也会造成骨量丢失。即没有“安全”剂量或用法可以避免使用GC引起的骨量下降[3]。

GIOP相关的并发症很多，可以造成疼痛、致残、丧失生活自理能力，骨折是其最大的并发症和危害。据统计，约15%～20%的髋部骨折的患者在骨折1年内由于各种并发症死亡，存活者中有50%以上终生致残[4]。骨折的发生与GC应用的时间和剂量也呈明显相关。

在美国和欧洲的调查中发现，有很多GIOP患者并没有得到诊断和治疗[5]。而我国目前尚无类似对于GIOP患者诊治情况的调查，但相信情况也基本类似。

2 发病机制

GC可以通过多种途径影响骨代谢过程。GC对骨形成的影响机制极其复杂，它通过成骨细胞表面的GC受体产生直接抑制作用，体现在如下3个方面：（1）抑制成骨细胞复制；（2）减少成骨前体细胞的产生；（3）诱导成骨细胞死亡和（或）凋亡。这就造成了骨形成的降低。同时，GC可以通过减少I型胶原的合成、下调骨钙素mRNA的表达及调控编码骨桥接素、纤维连接蛋白、β整合素、骨涎蛋白、胰岛素样生长因子 （insulin like growth factor，IGF）mRNA的表达来抑制骨基质成分的合成。GC治疗会导致骨质形态学的改变，即骨形成速度减慢，骨质重建周期中的骨形成阶段缩短。GC还影响成骨细胞的功能，使其不能正常聚集于骨吸收部位而使骨形成延迟。除了直接抑制成骨细胞，GC亦通过抑制胰岛素样生长因子-1（IGF-1）而影响骨吸收和骨形成。骨骼是IGF、胰岛素样生长因子结合蛋白1-6（IGFBP1-6），胰岛素样生长因子结合蛋白酶1-6（IGFBP Protease1-6）的巨大储存库，它们共同构成了IGF调节系统。不同的IGF-1和IGFBP结合后对其功能有不同的调控作用：促进或抑制成骨。GC直接从转录水平抑制人成骨样细胞IGF-1mRNA的表达，同时也影响IGFBP的活性及mRNA的表达，从而削弱IGF的骨形成作用而影响骨重建过程。GC同时影响了参与调节骨密度的分泌性蛋白质、骨保护素及其配体在成骨细胞表面的表达。在破骨细胞形成活化过程中，骨保护素和骨保护素受体是一对重要的正性、负性细胞外调节因子，两者的净效应是增加破骨细胞的形成及活性[6]。

在GC应用的早期，主要由于影响了成骨细胞的数量及功能，使骨吸收过程增强，骨形成减弱；而在GC应用后期，主要是通过刺激骨保护素和可溶性核因子-xB受体激活剂配体的活性使破骨细胞的作用大大增强。

3 诊断

目前，国际诊断GIOP以双能X线扫描（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）为标准，与同种族、同性别、健康成人骨密度值比较，T-Score≤-2.5诊断为骨质疏松症。骨密度检查反应70%骨强度，与骨折危险性直接相关。由于在GIOP患者中，脊柱、股骨等部位骨量丢失最为明显，所以这2个部位应作为常规检查位置。在儿童患者中，由于其骨代谢较为旺盛，所以有研究采用Z-Score（同种族、同性别、同年龄对照值）来作为诊断骨质疏松的标准[7]。

定量计算机断层 （quantitative computerized tomogra-phy，QCT）近年来也应用于GIOP患者的骨密度测定。在最近的一项亚洲人群研究中报道，QCT对于周围骨（桡骨、胫骨）的骨密度与年龄增长的关系更为敏感[8]。对于GIOP患者，GC通过改变骨重建影响到骨的形态，所以DXA不能完全反映出该群体发生骨折的高风险性，而QCT则可以通过骨形态的扫描评估出更加准确的骨折相关风险[9]。

4 预防与治疗

所有预防或治疗的直接目的就是通过减缓或停止骨量的丢失，保持骨的强度，预防骨折的发生。ACR与英国皇家临床医师学会（UK Royal College of Physicians）均提出了对于GIOP患者的管理策略（表1）。

4.1 预防

因为应用GC的患者发生GIOP及骨折的风险与其应用GC的剂量和时间有明确的相关性，所以预防GIOP及骨折的最有效的方法就是减少GC的用量及时间[10]。

生活习惯的改变，比如戒烟、减少酒精摄入、纠正低体重、适当的负重运动（可以增加肌肉强度，锻炼平衡能力）、避免日常生活中的碰撞或摔倒，都可以减少GIOP患者骨折的风险[11]。患者教育也是预防措施中不可缺少的一环。在Nielsen等报道的一项对骨质疏松患者进行2年的骨质疏松知识普及教育后，患者对于自身病情的认知程度、治疗的关注程度、与临床医生的配合度较对照组有明显的提高，BMD经治疗后也有明显的上升[12]。

在临床实践中医师应结合GIOP指南，评估患者GC计划使用时间、剂量、患者自身有无骨折高危因素，并行骨密度检查，给予患者恰当的干预方式。

4.2 治疗

4.2.1 钙剂和维生素D

在日常饮食中能够补充的钙和维生素D是远远不够的，我国居民钙的平均摄入量不足400mg，维生素D的日摄入量尚无大量流行病学统计资料，但国外报道大多数人都处于维生素D缺乏的状态[13]。钙是骨骼形成过程中的必要元素，而维生素D可以促进钙的吸收并沉积于骨骼。由于钙和维生素D的摄入不足，GC又可以造成钙的吸收不良，所以作为GIOP的基础治疗，所有计划应用GC治疗时间＞3个月的患者 （无论是否出现骨量下降或骨质疏松），每天需要口服补充1000～1500mg元素钙和800IU维生素D。但若摄入＞2000mg/d的元素钙或2000IU/d的维生素D则有高血钙和高尿钙的风险。但有研究认为，钙剂和维生素D虽然能够维持甚至是提高BMD，但不能降低髋部骨折的风险[14]。

4.2.2 双磷酸盐药物

双磷酸盐药物减少GC对骨骼影响的机制现在尚未完全研究清楚。尽管如此，依然有很多开放性且随机对照临床研究表明，双磷酸盐药物（阿仑磷酸钠、依替膦酸钠等）可以增加或保持腰椎、股骨的骨密度，减少骨折发生的风险。针对个体而言，并非所有应用双磷酸盐药物的患者骨密度都可以上升，但是仍有回顾性分析表明，即使骨密度没有显著增加，骨折的风险依然有所下降[15]。但停用双磷酸盐药物后会很快出现骨量的丢失，没有长时间持续保护作用[16]。在GIOP诊疗指南中提出患者出现骨量下降（T Score＜-1）均应给予抗骨质疏松药物包括双磷酸盐类药物、甲状旁腺激素或降钙素等药物治疗。

4.2.2.1 阿仑磷酸钠

研究证实阿仑膦酸钠可有效治疗GIOP。一项包括201名风湿病患者的随机对照研究，证明阿仑磷酸钠可以有效提高腰椎BMD、减少腰椎新发骨折的风险。201例患者口服醋酸泼尼松7.5mg/d，随机分组服用阿仑磷酸钠10mg/d或阿法骨化醇1μg/d。患者的平均年龄为61岁，在GC研究开始时BMD正常 （DXA测量腰椎及全髋TScore＞-1.0）。在18个月后，阿仑磷酸钠组腰椎BMD增加2.1%，3例患者出现新发生的脊椎骨折；阿法骨化醇组腰椎BMD减少1.9%，13例患者出现新发生的脊椎骨折[17]。在最近的一项针对服用GC导致的骨量下降的随机双盲安慰剂对照临床实验中，阿仑膦酸钠再次显示了它的治疗作用：共有173例患者参与实验，行骨密度检查，留取治疗前基线，后均给予1000mg/d的钙和400IU/日维生素D常规治疗。其中114例给予阿仑膦酸钠70mg每周1次治疗，另外59例给予安慰剂，试验终点为12个月。12个月后复测骨密度，结果显示，阿仑膦酸钠治疗组脊柱骨密度增加2.45%，股骨大转子增加1.27%，全髋骨密度增加0.75%，全身增加1.70%，较安慰剂组均有显著统计学差异[18]。

4.2.2.2 唑来膦酸钠

一项随机双盲阳性药物研究中，唑来膦酸钠保护骨量的作用得到了体现。研究对象均为接受GC治疗的患者，无论是治疗时间＜3个月或是＞3个月的患者，每年静脉注射5mg唑来膦酸钠对比每日应用阿仑磷酸钠在保护脊柱和股骨骨密度方面没有显著差异。在完成1年治疗后771例患者仅8例出现新发骨折，与对照组没有明显差异。而且在其它实验中得到了能够有效地减少髋部骨折的风险。应用此药对于无法耐受口服双磷酸盐药物，或患有胃肠道疾病的患者中可以推荐使用[19]。

4.2.2.3 伊班膦酸钠

虽然目前没有将伊班膦酸钠作为GIOP患者的首选药物，但仍有证据证实其对于长期GC治疗患者BMD的良好作用。115例骨质疏松（T Score＜-2.5）的GIOP患者随机分组，分别给予钙剂500mg/d和阿法骨化醇1μg/d或钙剂500mg/d和伊班膦酸钠2mg/季度静脉注射。3年后伊班膦酸钠组腰椎BMD较对照组明显升高（7.2%～13.3%）；股骨颈BMD亦有升高（2.8%～5.2%）；但在 3年中有18例患者出现脊椎骨折，29例患者出现其它部位骨折，与对照组无明显差异[20]。所以伊班膦酸钠能否降低GIOP患者骨折的风险还有待研究。

4.2.3 甲状旁腺激素

甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）在 2002 年作为一个新药被FDA批准用于治疗伴有骨折高风险因素的男性和绝经后女性骨质疏松症，最近对于治疗GIOP也有了相关的实验证据。长期口服GC药物，并接受40μg/d PTH治疗的患者中，1年后脊柱的骨密度有了明显的上升，即使是不规律的应用也起到了增加骨密度的效果。并且对于髋部的骨密度也有小幅的上升作用。另一项为期1年半，随机双盲阳性药（阿仑磷酸钠）对照研究中发现，对于GIOP患者（包括绝经前女性、绝经后女性及男性），每日应用PTH 20μg组比每日口服阿仑膦酸钠10mg组在增加脊柱和髋部骨密度方面更显著。在减少骨折这方面该研究没有设立研究终点，但是在研究过程中，阿仑磷酸钠组有10例患者发生新发脊柱的骨折而PTH组仅有1例[21]。最近的一项时间长达3年的研究中证实，经PTH治疗GIOP较阿仑磷酸钠治疗增加了脊柱和髋部的骨密度，但并没有减少骨折的发生[22]。

PTH同样也有良好的耐受性，仅有很少的副作用比如头痛，且最长的应用时间为3年。在选择用药时应注意的是，PTH不能应用于5年内有明确的恶性肿瘤证据的患者。但是由于PTH价格较双磷酸盐药物昂贵，也没有有力证据证实较双磷酸盐减少骨折，所以现在双磷酸盐药物仍为各种指南中被推荐治疗GIOP第一线药物。

4.2.4 狄诺赛麦（denosumab）

RANKL/RANK/OPG系统在骨形成和骨重吸收方面的重要作用在正常的骨转换和一系列骨破坏疾病包括骨质疏松、Paget骨病、类风湿关节炎中已经得到了证实[23]。狄诺赛麦作为全人源性RANKL单克隆抗体，可以与RANKL特异性结合，抑制RANKL/RANK/OPG系统的活性，从而达到减少骨破坏的作用[24]。

在一项包括了1180名绝经后骨量减低或骨质疏松（脊柱或全髋部骨密度T值≤-2.0）的女性的双盲阳性药物（阿仑磷酸钠）对照研究中证实，狄诺赛麦60mg每6个月应用1次，1年后可以有效地提高全髋骨密度 （2.6%），并且在测量的所有部位BMD均有所提高：脊柱（1.1%），股骨颈（0.6%）、股骨大转子（1.0%）及桡骨 1/3 处（0.6%）[25]。但是该研究没有提供狄诺赛麦降低骨折发生风险的数据。而另一个针对227例类风湿关节炎患者的研究中，有71例患者应用狄诺赛麦60mg/6个月，72例患者应用狄诺赛麦180mg/6个月，75例患者应用安慰剂/6个月，治疗时间1年。在6个月时应用狄诺赛麦180mg的患者经MRI检查骨侵蚀指标较安慰剂组已有明显差异，在12个月时应用狄诺赛麦的患者较安慰剂组均有明显差异[26]。

狄诺赛麦目前看来具有较好的安全性[23],原因在于其可以特异性地结合RANKL系统而对TNF-α，TNF-β等其他炎性因子不产生作用，不会降低人体免疫反应，亦没有在应用过程中出现骨坏死等严重不良反应的报道。但其上市时间较短，安全性仍需要进一步观察。对于GIOP患者尚未有研究证明其作用，所以其能否治疗GIOP患者并可以有效降低骨折风险仍然不能肯定。

4.2.5 降钙素

降钙素对于GIOP患者腰椎BMD可能没有改善作用。Adachi等研究发现降钙素治疗组与安慰剂组在1年后腰椎BMD均有下降（分别为1.3%和5%），2组之间没有统计学意义[27]。虽然有一些研究证实在其它疾病中（如肾脏疾病）降钙素可以提高患者BMD，但是对于GIOP患者来说降钙素对BMD的改善作用差，也没有降低骨折风险的作用。

综上所述，GIOP没有得到临床医师及患者的重视。GIOP的发病率在长期应用GC的患者中较高，预防、早期诊断和治疗率均很低。应向临床医师及患者普及GIOP的知识，加强患者教育，并筛查骨折高风险人群，积极应用双磷酸盐等抗骨质疏松药物进行预防及治疗，避免骨折的发生，改善患者的预后及生存质量。

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R59

A

1001-0025（2010）05-0307-04

10.3969/j.issn.1001-0025.2010.05.017

吴 琨（1986-），女，硕士研究生。

2010-06-29

2010-08-16