卵圆孔未闭与缺血性脑卒中

郭 鸣综述, 董会卿审校

卵圆孔未闭(patent foramen ovale,PFO)是指出生后卵圆孔瓣未能与继发隔粘连、融合而充分闭合卵圆孔,从而导致心房水平分流的一种成人先天性心脏病。既往认为,PFO只有在合并重度肺动脉高压、右室流出/流入道梗阻、左室流出/流入道梗阻时,才会产生有意义的心房水平分流,而将PFO视为其他心脏疾患的合并或者继发病变,一直未足够重视。

近年来,随着研究的深入,PFO与隐源性脑血管事件、偏头痛等疾病的关系在临床上引起关注。由于经胸超声心动图的广泛应用,以及诊断水平的提高,尤其是经食道超声心动图的应用,PFO的发现率大大提高。卵圆孔未闭与缺血性脑卒中事件的关系越来越受到重视。

1 PFO的发生学

卵圆孔是房间隔中部的一个开放区,位于胚胎期原发间隔与继发间隔的交界处。卵圆孔通常由原发间隔的一个薄片所覆盖。出生前,血流从右到左使卵圆孔持续开放。出生后,建立了正常的肺循环,由于心房内压力的增加,迫使原发房间隔的薄片压在卵圆孔的表面,而使卵圆孔闭合。原发房间隔的薄片继而与继发房间隔融合使此孔永久闭合。或者仍然是分开的,当右心房的压力大于左心房时,就可使卵圆孔再次打开,称之为卵圆孔未闭(patent foramen ovale,PFO)。出生后 1.5～2岁卵圆孔自然关闭,3岁以上卵圆孔仍未关闭者称卵圆孔未闭[1]。

与 PFO相关的解剖学结构异常中最重要和常见的是房间隔动脉瘤(atrial septal aneurysm,ASA)。ASA是房间隔卵圆窝处发生局限性瘤样膨隆凸向左房或右房或随心脏舒缩摆动于左、右房之间的原发性或继发性心脏异常,它与 PFO同属胚胎期卵圆窝发育缺陷[2]。1943年,房间隔瘤首次从尸检中被发现并报告。根据尸检的结果,房间隔瘤占被检人群的 1%～2%,其中 50%～70%的房间隔瘤伴有卵圆孔未闭。有报道[3]房间隔缺损有家族聚集性,一个有 CADASIL的意大利家族右向左分流患病率高(80%),表明了卵圆孔未闭遗传机制的存在[4]。

2 PFO的分级及诊断方法

PFO在普通人群中发病率较高,尸检发现有 25%～34%的成年人卵圆窝部两层隔膜未完全融合,卵圆孔的大小随年龄增长有增大的趋势:1～9岁年龄组平均为 3.4mm,40～99岁年龄组为 5.3～6.5mm。这提示,随着年龄的增大,卵圆孔有增大的趋势。可能与年龄增加后,大的PFO持续存在而小的 PFO闭合有关[5]。Steiner等[6]按未闭合的卵圆孔直径大小将 PFO分为大(≥4.0mm)、中(2.0～3.9mm)、小(≤1.9 mm)3个类型。

2.1 经食管超声心动图(transesophageal echocardiography,TEE) TEE是 PFO的首选诊断方法。TEE是最敏感的检测方法,特别是对于轻度分流者,可以清楚地显示房间隔的细微结构图像、显示卵圆孔瓣与继发隔的相对位置,还能准确测量卵圆孔的大小。注射微泡造影剂的同时让患者咳嗽或做 Valsalva动作等可升高右房压力,能进一步提高检测的敏感性。TEE彩色多普勒加声学造影诊断PFO的敏感性和特异性可达到 100%,它是诊断 PFO的金标准[7]。

2.2 经胸超声心动图(transthoracia echocardiography,TTE) 经胸超声心动图一般无法直接发现 PFO的阳性征象。彩色多普勒可显示部分患者的舒张期心房水平由左向右分流,通过测量分流束的宽度间接判断卵圆孔的大小,但易导致高估。TTE尽管特异性高,但却对PFO的检测最不敏感。经胸超声心动图具有快捷无痛苦的优点,可以在临床上被广泛使用。

2.3 经颅多普勒超声(transcranial Doppler,TCD) 虽然 TEE是诊断 PFO的金标准,但是 TCD也是很重要的工具[8],因为他在诊断右向左分流时有很高的敏感性和特异性。注射声学造影剂的 TCD可以很容易在床边实现,可重复,可以在非心脏水平鉴别分流,也可以提供分流定量的信息。TCD可以作为PFO介入封堵或外科修补手术前的常规筛查手段[9]。TCD结合注射声学造影剂,多用于存在感觉障碍、神经疾病、血管手术后的 PFO检查。被认为是仅次于TEE的确定心内分流的有效途径[10]。还有报道[11]TCD声学的敏感性和特异性不亚于TEE。

2.4 心内超声心动图(intracardiac echocardiograph,ICE) 自上世纪 90年代开始研究以来,已用于临床[12]。ICE为发现或证实 PFO的存在和栓塞定位提供了更有效、更精确的检查方法。在 PFO介入封堵治疗中有广阔应用前景。其他如心导管和选择性血管造影、同位素扫描、磁共振成像(MRI)等检查方法对确定PFO或/和反常栓塞多属有效的诊断方法[13]。

3 PFO与缺血性卒中

1989 年美国国立神经疾病和卒中研究所(NINDS)的资料统计[14],1805例急性脑卒中患者中有 1273例为脑梗死,将其进行亚组分析显示,大动脉粥样硬化仅占 9%,腔隙梗死占 27%,心源性栓子栓塞占 19%,动脉病变(动脉至动脉)栓塞占 5%,罕见病例占 2.9%,剩下近 40%的病例病因不明确,即无任何动脉血栓形成机制。年龄低于 55岁的年轻患者中,有多达 50%～60%的缺血性脑卒中患者在临床上找不到任何明确的病因,因而称之为隐源性脑卒中(cryptogenic stroke)。这些患者虽然缺乏明显的栓子来源,但仍存在某种形式的栓塞机制。随着心脏影像、超声等技术的发展和广泛应用,人们发现心脏卵圆孔未闭(PFO)与缺血性卒中(ischemic stroke,IS),尤其是与较年轻的无法解释的IS患者有着明显的关系,从而提出了PFO是一个新的 IS危险因素。

3.1 PFO引起缺血性卒中的发生机制 心房间隔缺损由于左心房压力通常高于右心房以及重力作用关系,引起左向右分流。持续性右房压力升高(肺动脉高压、慢性阻塞性肺病、肺动脉瓣狭窄、肺切除术后、充血性心力衰竭)或短暂性右房压力升高(呼气末正压机械通气、肺栓塞、Valsava动作、咳嗽、潜水),会造成右向左分流,静脉系统的栓子可以通过未闭的卵圆孔进入体循环造成颅内动脉或其他动脉血栓(反常栓塞),增加了脑血管血栓的机会。栓子的来源常是深静脉栓塞(deep vein thrombosis,DVT)。还应考虑手术外伤后的脂肪栓子、潜水病或减压病所致的静脉空气栓子通过 PFO致脑卒中。

3.2 PFO导致缺血性卒中的促发因素

3.2.1 年龄 PFO与卒中的相关性是年龄依赖的,PFO是卒中的潜在原因,因为卒中在老年人中发生率更频繁,＜40岁中只有 3%脑梗死,＞40岁有 PFO的卒中患者比年轻患者增多明显。

3.2.2 PFO大小 PFO导致反常栓塞与 PFO的大小和心房右向左分流的多少有关[15],PFO越大,分流量越多,反常栓塞的发生率也越高。奥地利LKH大学的 Schuchlenz等[16]报道:“未闭卵圆孔的孔径大小是局部缺血事件(尤其是复发性脑卒中)的独立危险因素”。研究人员进行了一项病例对照试验,以查明不明原因的脑血栓事件是否与 PFO的孔径大小有关。他们还试图验证这样一个假设,即对传统的动脉粥样硬化因素和房间隔动脉瘤校正后,PFO的孔径是血栓性脑卒中的独立危险因素。PFO直径大于 4mm与TIA和缺血性卒中的危险增加有关。还发现 PFO的直径大于 4mm与两次或两次以上的脑卒中有密切关系。这表明大缺口可能使得血栓容易进入体循环和脑循环系统。

3.2.3 合并 ASA 有研究[17]表明 PFO合并 ASA的患者脑血管事件的风险是无房间隔瘤者的近 4倍。PFO合并ASA,脑血管事件复发的危险率更高[18]。

3.2.4 凝血异常 当PFO患者具有促进血栓形成的因素(高红细胞血症、口服避孕药等)时,易诱发体循环栓塞。有许多研究发现,伴有 PFO原因不明的卒中患者,同时发生凝血因子 V Leiden突变,是卒中的重要原因。有报道表明[19],一位 47岁男性缺血性卒中患者,其动脉造影和超声心动图检查没有显示动脉闭塞或者左心腔有栓塞来源,TEE显示有PFO,同时实验室凝血异常表明其是凝血因子V突变的杂合子。高度提示该患者是来源于静脉的反常栓塞导致缺血性卒中。基因编码上抗凝因子和凝固因子 V突变的发现使得年轻患者中鉴别静脉血栓形成危险因素成为可能。对于这种基因突变并发生脑缺血事件的患者,即使成功实施PFO封堵术,如果不积极进行抗凝治疗,仍存在较高的再次卒中的风险。因此,对于 PFO封堵术后再次发生卒中的患者,需要考虑是否为凝血因子的突变,并进行抗凝治疗。

3.2.5 静脉血栓 多数不明原因的卒中患者脑梗死的发病机制可能与静脉栓子进入到脑动脉循环有关,然而 PFO卒中患者静脉栓子的来源却很难找到。在大静脉反常栓子相关的缺血性卒中(paradoxical emboli from large veins in ischemic stroke,PELVIS)研究中[20],采用磁共振造影(MRV)对骨盆静脉(包括部分下腔静脉、髂总静脉、髂外静脉、股总静脉)检查,发现不明原因卒中患者的骨盆深静脉血栓形成的发生率高于已知原因的卒中组,差异有统计学意义(P=0.025)。

总之,PFO与缺血性卒中的关系越来越被人们所关注,但仍有些报道对于隐源性缺血性卒中或者 TIA,PFO不是一个独立危险因素[21]。PFO与隐源性卒中是否有明确关系,还需要进一步大规模试验进行证实。

4 PFO的治疗

4.1 药物治疗 目前,对于伴 PFO的缺血性卒中抗血小板聚集和抗凝药物治疗和二级预防的研究还较少,对于最佳治疗方案和剂量还没有一致的意见,缺血事件发生后,即使给予系统的抗凝治疗,脑卒中仍有较高的复发率。

在 PFOASA研究中[22],隐源性卒中的患者(年龄 18到55岁),随访了未来 4年的阿司匹林治疗(300mg/d)。仅有PFO的患者复发卒中是 2.3%,PFO合并 ASA的患者有15.2%复发,两者之外的心脏疾病复发率 4.2%,只有ASA的患者复发率为 0%。说明 PFO合并 ASA患者卒中复发率高于仅有 PFO患者。

但 PICSS试验[23]评估了经过 TEE判断有或者没有 PFO的老年卒中患者(年龄 30到 85,平均 59),随机用 325mg阿斯匹林或华法令(INR 1.7到 2.2)。在PICSS中,大多数卒中是隐源性的(42%)或者是腔隙性的(39%)。不考虑治疗,合并PFO的患者卒中的复发率或者死亡率是(9.5%)与不合并PFO的患者(8.5%)没有显著差异。而且,大的PFO联合有一个低的卒中复发或者死亡率(小PFO是 18.5%,大PFO是9.5%),且 PFO和ASA的共存不会增加卒中危险。但对于凝血因子异常导致的卒中[19],抗凝治疗对于复发的预防是重要的。

4.2 经皮PFO封堵术 经皮PFO封堵术是以导管技术为基础,将特殊的封堵装置置入病变部位,进而完成对 PFO的封堵。该法安全、有效,围术期合并症发生率低,并发症以封堵器血栓形成相对多见,偶见肝素诱导的血小板减少性紫癜、装置移位。目前最常用的两种装置为 Amplatzer封堵器和CardioSEAL封堵器。证实经皮导管封闭PFO/ASD是二级预防栓塞安全、有效的治疗选择。

国内在 ASD/PFO封堵术后预防血栓形成用药方案意见也不一致,存在较大差异,而且也未见封堵术后各种用药方案比较报道[24]。

总结文献,介入治疗的适应证包括:(1)不明原因的卒中,发现PFO和右到左分流者,已采用药物治疗,但仍复发缺血性栓塞者;(2)不明原因的卒中,发现 PFO,患者不愿采用药物治疗或药物治疗有禁忌者;(3)PFO合并房间隔瘤;(4)深静脉血栓形成合并PFO;(5)三尖瓣返流,发现有PFO和右到左分流,但无外科手术适应证;(6)从事潜水等高危职业者有PFO。

4.3 手术治疗 手术缝闭 PFO是最早使用的主要方法,现在由于经皮PFO封堵术的并发症发生率极低而且远期疗效良好,已很少仅因闭合PFO而进行开心手术。故多用于需要开胸手术治疗其他心脏病的患者,同时手术修补未闭卵圆孔。

[1]黄鉴政.卵圆孔未闭与缺血性卒中[J].心脑血管病防治,2005,5(6):1-2.

[2]郑庆厚,朱鲜阳.卵圆孔未闭的诊断与治疗[J].介入放射学杂志,2008,17(7):527-531.

[3]DiGiovanna EL.Family cluster of atrial septal defect[J].JAm Osteopath Assoc,1999,99(12):620-625.

[4]Angeli S,Carrera P,Del Sette M,et al.Very high prevalence of rightto-left shunt on transcranial Doppler in an Italian family with cerebral autosomal dominant angiopathy with subcorical infarcts and leukoencephalopathy[J].Eur Neurol,2001,46(4):198-201.

[5]Hara H,Virmani R,Ladich E,et al.Patent foramen ovale:current pathology,pathophysiology,and clinical status[J].J Am Coll Cardiol,2005,46(9):1768-1776.

[6]Steiner MM,Di Tullio MR,Rundek T,et al.Patent foramen ovale size and embolic brain imaging findings among patients with ischemic stroke[J].Stroke,1998,29(5):944-948.

[7]Carcagni A,Di Sciascio G.Echocardiography in patent foramen ovale[J].G Ital Cardiol(Rome),2006,7(8):516-522.

[8]Angeli S,Del Sette M,Beelke M,et al.Transcranial Doppler in the diagnosis of cardiac patent foramen ovale[J].Neurol Sci,2001,22(5):353-356.

[9]华 扬,杨 洁.心脏卵圆孔未闭与缺血性脑血管病的研究进展[J].中国脑血管病杂志,2008,5(6):281-284.

[10]Messe SR,Silverman IE,Kizer JR,et al.Practice parameter:Recurrent stroke with patent foramen ovale and atrial septal aneurysm:report of the quality standards subcommittee of the American academy of neurology[J].Neurology,2004,62(7):1042-1050.

[11]Droste DW,Lakemeier S,Wichter T,et al.Optimizing the technique of contrast transcranial Doppler ultrasound in the detection of rightto-left shunts[J].Stroke,2002,33(9):2211-2216.

[12]Khositseth A,Cabalka AK,Sweeney JP,et al.Transcatheter amplatzer device of atrial septal defect and patent foramen ovale in patients with presumed paradoxical embolism[J].Mayo Clin Proc,2004,79(1):35-41.

[13]Meacham RR,Headley AS,Bronze MS,et al.Impending paradoxical embolism[J].Arch Intern Med,1998,158(5):438-448.

[14]Sacco RL,Ellenberg JH,Mohr JP,et al.Infarcts of undetermined cause:the NINDS stroke data bank[J].Ann Neurol,1989,25(4):382-390.

[15]Del Sette M,Rizzi D,Pretta S,et al.Magnitude of right-to-left shunt as the only determinant of strokein apair of identical twins[J].Neurol Sci,2004,25(3):148-150.

[16]Schuchlenz HW,Weihs W,Homer S,et al.The association between the diameter of a patent foramen ovale and the risk of embolic cerebrovascular events[J].Am JMed,2000,109(6):456-462.

[17]Meissner I,Khandheria BK,Heit JA,et al.Patent foramen ovale:innocent or guilty?Evidence from a prospective population-based study[J].J Am Coll Cardiol,2006,47(2):440-445.

[18]Stone DA,Godard J,Coretti MC,et al.Patent foramen ovale:Association between the degree of shunt by contrast transesophageal echocardiography and the risk of future ischemic neurologic events[J].Am Heart J,1996,131(1):158-161.

[19]Bezzi G,Bolzani W,Galimi R,et al.Factor V Leiden mutation and patent foramen ovale in ischemic stroke[J].Neurol Sci,2002,23(5):229-231.

[20]Cramer SC,Rordorf G,Maki JH,et al.Increased pelvic vein thrombi in cryptogenic stroke:results of the paradoxical emboli from large veins in ischemic stroke(PELVIS)study[J].Stroke,2004,35(1):46-50.

[21]Petty GW,Khandheria BK,Rocca WA,et al.Population-Based Study of the Relationship Between Patent Foramen Ovale and Cerebrovascular Ischemic Events[J].Mayo Clin Proc,2006,81(5):602-608.

[22]Mas JL,Arquizan C,Lamy C,et al.Recurrent cerebrovascular events associated with patent foramen ovale,atrial septal aneurysm,or both[J].N Engl J Med,2006,345(24):1740-1746.

[23]Homma S,Sacco RL,Di Tullio MR,et al.Effect of medical treatment in stroke patients with patent foramen ovale:patent foramen ovale in cryptogenic stroke study[J].Circulation,2002,105(22):2625-2631.

[24]张志宏,覃 军.房间隔缺损与卵圆孔未闭封堵术后封堵器血栓形成研究现状与进展[J].Chin J Hemorh,2008,18(1):166-168.