重组组织型纤溶酶原激活剂治疗急性脑梗死临床研究

张晓莺, 郭 淼, 唐玉贞, 肖 艳, 韩玺河

缺血性卒中重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓治疗是目前唯一得到批准并确切有效的急性期治疗方法,已成为各国指南中的主要治疗手段。但是发病 3h内狭小的时间窗使绝大多数患者无缘接受此治疗,尤其是我们新疆地区。我们自 2005年建立卒中库至今,缺血性卒中发病后 2h就医者仅占 10.7%,加上院内延搁,能够在 3h内溶栓者微乎其微。参考ECASS3研究[1],结合临床实践,我科逐渐将 rt-PA静脉溶栓时间窗扩大至 4h内。现将rt-PA静脉溶栓的 31例患者有关资料和一些溶栓体会报道如下,并与相匹配的非溶栓患者进行 3个月、6个月预后及住院天数、住院费用比较分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 前瞻性登记新疆生产建设兵团医院2006年 5月 ～2009年 5月神经内科连续入院的所有发病 1个月内的缺血性脑卒中患者。脑卒中诊断根据WHO标准结合 CT或 MRI检查,排除非血管性疾病和出血性卒中。此库中 rt-PA静脉溶栓病例共 31人,剔除 1例发病 4h 50min开始溶栓和 2例基底动脉闭塞者(NIHSS评分 36分),另外剔除 1例年龄 85岁患者。溶栓组共 27人,年龄 32岁 ～81岁,平均(63±14.8)。男 19人,女 8人。合并高血压 12例,糖尿病 6例,房颤 2例,口服避孕药 1例。入院 NIHSS评分,4～23分(11.96±6.13)。对照组:按照与溶栓组年龄相差不超过 3岁,相关危险因素一致,入院 NIHSS评分相差不超过 1分选择本库中急性脑梗死病例进行1∶1配对分析。

1.1.1 溶栓组病例入选标准 (1)年龄 18～81岁;发病 4h以内;(2)美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)评分 4～23分;(3)头部CT排除出血性卒中;(4)3个月内无脑卒中和手术史;(5)患者和家属签订知情同意书。

1.1.2 溶栓组病例排除标准 (1)各种非动脉粥样硬化性卒中;(2)CT显示已经具有明显的占位效应及中线移位;(3)血压≥180/110mmHg;血糖 ＜2.7mmol/L或 ＞22.2 mmol/L;(4)严重的肝肾功能障碍;(5)既往有出血性卒中,发病前 2w有消化道和泌尿系出血;(6)应用抗凝剂和卒中发作前 48h内应用肝素者;(7)卒中发作伴癫痫病;(8)凝血酶原时间延长。

1.2 治疗方法

1.2.1 rt-PA剂量选择 大多患者使用 50mg,按公斤体重计算为 0.4、0.9mg/kg。有 1例患者体重有误,达到了1.04 mg/kg。总量的 10%静推 1min,余 1h静点完毕。

1.2.2 溶栓治疗 24h后给抗凝及抗血小板治疗。病情稳定 24h后开始康复治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效评价 分别在病后3个月、6个月由两名医师进行随访,记录改良的 Rankin Scale(MRS)评分及 Barthel Index(BI)评分,作为评价预后指标,并与非溶栓组进行比较。临床治愈标准:MRS评分 0～1分及 BI 95～100分。

1.3.2 与相匹配的非溶栓组进行住院天数及住院费用比较。

2 结 果

溶栓组在 3个月及 6个月 BI评分,MRS评分均优于非溶栓组,且有显著性差异(见表 1～4)。两组住院天数无统计学意义,住院费用溶栓组高于非溶栓组(见表 5)。不良反应:2例发生非症状性脑出血,预后良好;1例症状性脑出血,2例于溶栓后再闭塞,后3例均预后不良。

表 1 3个月 BI评分

表 2 3个月 MRS评分

表 3 6个月 BI评分

表 4 6个月 MRS评分

表 5 住院天数及住院费用比较

3 讨 论

3年来,在急性脑梗死溶栓过程中常遇到一些问题,也有一些体会,与同道一起分享。

3.1 溶栓时间窗 缺血性卒中 rt-PA静脉溶栓治疗是目前唯一得到批准并确切有效的急性期治疗方法。但是发病 3h内狭小的时间窗使绝大多数患者无缘接受此治疗。我科卒中资料库中缺血性卒中发病后 2h内就医者仅占10.7%,加上院内延搁,能够在 3h内溶栓者微乎其微。2006年我科开始使用 rt-PA静脉溶栓治疗急性脑梗死,溶栓时间窗为 3h,以后因一些患者超过 3h,放弃溶栓太遗憾,同时也考虑患者及家属所述时间亦未必精确,因此对此类患者也给予rt-PA溶栓,疗效依然很好。参考 ECASS3研究[1],结合我们临床实践,我科逐渐将rt-PA静脉溶栓时间窗扩大至 4h内,仍取得了较好效果。但本组 1例患者,右侧大脑中动脉闭塞,NIHSS评分 13分,发病 4h 50min开始溶栓,症状无改善,次日患者发生了脑出血,偏瘫加重。由此例体会到时间窗的意义。杨建道[2]等在 3h内对 26例患者进行溶栓治疗,其中 14例(53.85%)获得了良好愈后,3～4.5h内溶栓治疗的 15例患者有 11例(73.33%)获得良好愈后,在 4.5～6h内进行溶栓治疗的 9例患者中只有 3例(33.33%)获得良好愈后。提示:rt-PA溶栓治疗确实存在严格的治疗时间窗。2008年,ECASS3将rt-PA静脉溶栓时间窗延迟到了4.5h。这一突破将使大批患者受益,尤其是经济相对落后地区。随着神经影像技术的发展,已有多种方法可以观察缺血半暗带的存在,其中DWI和PWI是评估急性缺血性卒中的重要影像技术[3]。但在临床实际工作中,为了抓住溶栓治疗的时机,这些影像学检查作为常规检查是不现实的。在我们新疆地区时间窗仍是溶栓的重要指标,因此对其研究或寻找能够延长时间窗的办法有重要意义。

3.2 rt-PA剂量 根据体重计算,本组患者 rt-PA使用剂量 0.4～1.04mg/kg,其中 0.4mg/kg 1人,0.6～0.7mg/kg 10人,0.71～0.8mg/kg 6人,0.81～0.9mg/kg 13人,1.04mg/kg 1人。因病例少,无法比较不同剂量疗效。但本组病例虽大部分 rt-PA使用剂量不足 0.9mg/kg,疗效依然较好。有些患者近期疗效不明显,但 3个月随访时仍恢复很好。王雪红[4]等发现 rt-PA溶栓剂量 0.7mg/kg 90d疗效与 0.9mg/kg相当。本组中有 1例患者体重有误,达到了 1.04mg/kg。入院 NIHSS评分 23分,溶栓后明显改善,但溶栓刚结束即出现右面颊青紫淤斑,逐渐加重,右面部及颈部肿胀淤血,10余天消退,无后遗症,随访正常。体会超量(＞0.9mg/kg)用药即有出血风险。

3.3 溶栓年龄 由于人口老龄化,高龄患者越来越多。本组有 2例 ＞80岁患者(分别为 81岁和 85岁,入院 NIHSS评分 12～13分)在发病 3.5h内给予静脉 rt-PA溶栓,患者均痊愈且无严重不良反应。我们体会对于在溶栓时间窗内的高龄患者,如全身情况良好,仍应积极溶栓。欧洲卒中组织对静脉溶栓治疗的更新亦建议对 80岁以上患者可选择性给予静脉 rt-PA[1]。对这类患者还需要更多的研究。

3.4 进展性卒中溶栓问题 临床中常常遇到一些患者入院时病情较轻,不够溶栓标准,待病情加重达到溶栓标准时已过时间窗,医生常常面对患者逐日加重而束手无策。本组 4例患者,入院 NIHSS评分 4～6分,病情相对较轻,是否溶栓有犹豫,而对风险及经济问题考虑较多,因此给药量小(rt-PA 0.6mg/kg),预后很好。本组溶栓患者无 1例发生进展性卒中,是否 r-TPA静脉注射可防止进展性卒中值得研究,对 3h内 NIHSS评分较低(＜4分)者也应考虑溶栓。

3.5 影响溶栓效果的因素 我们体会静脉 rt-PA溶栓治疗对于大动脉闭塞和基底动脉闭塞疗效不明显。本组 30例溶栓者预后不好 9例,3例为大脑中动脉主干闭塞,2例基底动脉闭塞。另外本组患者入院 NIHSS评分 ＞20分 7例,2例预后好,5例疗效差。提示评分过高预后较差。与郑维红等[5]观察一致。Brandt[6]研究基底动脉闭塞血管再通者存活率 62%,未通者存活 4%。溶栓前昏迷患者存活率仅为22%。因此对于怀疑后循环梗死者应尽早行头部MRI检查,怀疑基底动脉闭塞,则可放宽静脉溶栓指征或采取动静脉联合溶栓。卢桂兰等[7]对后循环脑梗死溶栓治疗成败的分析提示对后循环梗死溶栓成功的关键是及早发现,及早溶栓,并应尽早进行血管造影了解侧枝循环情况。

脑卒中急性期治疗研究结果显示,静脉溶栓后 70%患者存有残留血栓,动静脉联合溶栓者MCA完全再通率为 55%,优于单用动脉溶栓组(10%)。但高再通率未能明显改善预后。因此动静脉联合溶栓方法正在研究。

自使用rt-PA静脉溶栓治疗以来成功救治了许多偏瘫患者,积累了一些经验,如对溶栓剂量的选择,80岁以上患者溶栓的效果和风险、rt-PA静脉注射对进展性卒中等等。然而因病例数尚少,不能很好地分组比较,需要继续收集病例进行更深入的研究。另外国内外已有一些溶栓方法在研究中显示出较积极的效果。如动静脉联合溶栓、机械性溶栓、溶栓联合血管内超声波治疗等,今后将在临床中进一步研究。

[1]秦海强,杜万良.欧洲卒中组织对静脉溶栓的更新[J].中国卒中杂志,2009,2:150-151.

[2]杨建道,王少石,陈真理,等.rt-PA治疗急性脑梗死的临床研究[J].中国卒中杂志,2006,6:397-399.

[3]Toth G,Albers GW.Use of MRI to estimate the therapeutic window in acute stroke:is perfusion-weighted imaging/diffusion-weighted imaging mismatch an EPITHET for salvageable ischemic brain tissue[J].Stroke,2009,40:333-335.

[4]王雪红,曾 红,樊 琨,等.重组组织型纤溶酶原激活剂早期静脉溶栓对急性脑梗死的疗效[J].中华神经科杂志,2006,39:678.

[5]郑维红,葛 华,陈新宇,等.颈内动脉系统急性脑梗死的溶栓治疗[J].中风与神经疾病杂志,2009,26(2):237-238.

[6]Brandt T,von Kummer R,Muller-Kuppers M,et al.Thrombolytic therapy of acute basilar artery occlusion.Variables affecting recanalization and outcome[J].Stroke,1996,27:875-881.

[7]卢桂兰,冀瑞俊.后循环脑梗死溶栓治疗成败的分析[J].中风与神经疾病杂志,2009,26(3):353-354.