帕金森病治疗的进展

林泉峰 李俊燕

1)江西萍乡卫生学校基础医学教研室 萍乡 337000 2)江西萍乡湘雅萍矿合作医院药剂科 萍乡 337000

帕金森病(parkinson'sdisease,PD)又名震颤麻痹,是一种常见的老年神经系统慢性退变性疾病,据统计在全世界60岁以上人群中,其发病率超过1%,是中老年人常见的致残疾患之一。帕金森病主要病理改变是中脑黑质致密部多巴胺(dapamine,DA)能神经元选择性地调亡,使黑质—纹状体通路DA释放减少,从而导致基底节神经调节功能的紊乱,在临床上表现为静止性震颤、肌张力增高、运动迟缓和姿势不稳等一系列症状[1-2]。目前PD的病因尚未清楚,一般认为是由遗传、年龄、环境、氧化应激、以及自由基的产生导致线粒体功能丧失,免疫异常、兴奋性氨基酸,近年来不断有新的治疗药物出现,有更多的方法手段用于PD的不同阶段治疗。

1 药物治疗

PD的药物治疗属于对症治疗,并且在其应用初期多数都有一些不良反应,消化道的症状最常见,如恶心、呕吐等。所以每一种抗PD药物的应用要采取“滴定”的方法:即从小剂量开始,缓慢增加剂量,在可耐受的不良反应的剂量范围内,达到最佳的疗效时便以该剂量维持治疗”[3]。

1.1 左旋多巴类药物治疗 左旋多巴是目前最有效的治疗药物,被誉为PD药物治疗的“金标准”。左旋多巴作为多巴胺合成前体,通过主动转运并转化成多巴胺进入脑内补偿缺少的多巴胺而发挥替代治疗作用,使运动行为恢复正常。口服左旋多巴后近期的不良反应有恶心、呕吐等胃肠道反应,长期使用可引起疗效降低,运动障碍等后期并发症。PD的药物治疗进展主要集中在左旋多巴的替代药物和多巴胺神经元保护药物上。

1.1.1 多巴胺受体激动剂:DA受体激动剂可直接刺激纹状体上的DA受体,治疗对左旋多巴胺效果差的病人。卡麦角林是目前半衰期最长的多巴胺能受体激动剂。实验表明它还能逆转使用左旋多巴而形成的运动障碍[4]。罗匹尼罗和普拉克索都是新型的非麦角碱类的特异性多巴胺受体激动剂,临床试验证实对PD患者早期单独使用是安全有效的。并比单独使用左旋多巴较少发生症状波动和运动障碍;对进展期的患者,与左旋多巴共同使用时也可以减少左旋多巴的用量[5]。普拉克索是欧盟已批准多巴胺受体激动剂,作为治疗PD的一线药物,远期效果的临床实验表明它可以安全连续使用4年,在3年内持续产生作用,3年后运动神经元功能逐渐衰退,病情开始发展[6]。普拉克索还具有神经保护作用,可能与减少氧化应激有关[7]。

1.1.2 单胺氧化酶抑制剂:司来吉兰是一种已经应用于临床选择性的单胺氧化酶抑制剂,可阻止儿茶酚胺的降解,以延长外源性和内源性多巴胺的作用时间,增加左旋多巴的疗效,大量实验证明它还具有神经保护作用,减少氧自由基的产生[8]。然而,已明确司来吉兰不能阻断疾病进展。雷沙吉兰比司来吉兰抑制效应强3～15倍,临床试验显示它与左旋多巴合用时临床效果好,安全剂量可达4mg/d[9]。

1.2 其他类药物

1.2.1 抗氧化药物:溴隐停和培高立特是长效多巴胺受体激动剂。两者治疗PD的机制均被证实与抗氧化作用有关[10]。

1.2.2 抗细胞凋亡药物:雷沙吉兰通过抑制线粒体内通透性的改变而阻断了凋亡过程,并间接诱导抗凋亡基因Bcl-2和胶质细胞神经营养因子(GDNF)的表达,具有抗凋亡的作用。动物实验显示,长期给大鼠应用它的相关物还可以增加抗氧化酶超氧歧化酶的活性[11]。

1.2.3 神经营养药物:动物实验中神经节苷脂已被证明具有恢复多巴胺神经元功能的作用,临床观察结果表明较安慰剂有更好地改善运动功能的效果,而且无严重不良反应发生[12]。

1.2.4 调节非多巴胺神经递质系统:抑制N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)能神经元的兴奋性,对于缓解左旋多巴治疗失效和多巴胺神经元退行性病变都具有较好效果。金刚烷胺作为NMDA受体非竞争性拮抗剂,能减少运动障碍,具有神经保护作用,对PD具有较好的治疗效果[13]。

2 外科手术治疗

PD患者在中晚期以后,有许多病人不可避免地出现药物疗效减退和严重并发症,通过药物调整也无法解决,此时,适当的外科手术将是一个好的选择。手术治疗对肢体震颤和(或)肌强直有较好疗效,但对躯体性中轴症状。如姿势步态异常、平衡障碍无明显疗效。目前的手术方法主要有以下3种。

2.1 脑立体定向毁损术 脑立体定向毁损术是PD外科治疗的主要方法之一,主要技术要点有:(1)选择正确的治疗靶点。近几年的临床资料表明,能获得治疗PD的最佳临床效果的靶点是苍白球腹后部[14]。以新技术导向的改进型苍白球切开术不仅能达到传统苍白球切开术的效果。即消除震颤、僵直和痉挛,更重要的是能有效地改善以动作不能为代表的运动减少症。(2)精确的解剖定位和功能定位。以断层扫描成像技术(MRI、CT)和脑室造影技术的结合,能使靶点精确性提高到毫米数量级,是目前广泛采用的解剖定位技术[15]。近年来微电极记录及刺激技术的应用,解决了靶点坐标的术中确认问题。使定位的精确性大大提高。更重要的是,这种术中的功能性靶点确定,有效地消除了个体差异,术前MRI、CT定位的系统误差和术中脑脊液流失造成的脑移位性偏差,代表着功能神经外科定位技术的发展趋势[16]。2.2 脑深部电刺激治疗(deepbrainstimulation,DBS) 随着影像学和计算机技术的迅速发展,DBS的引入,使PD的外科治疗正在由毁损术向DBS过渡[17]。DBS是利用脑立体定向手术在脑内某一特殊位置植入电极,通过刺激发生器产生脉冲,对脑深部神经核团进行慢性刺激。目前DBS治疗PD的手术靶点主要有3个:丘脑腹侧中间核(Ⅵm)、苍白球内侧部(GVi)和丘脑底核(STN)。目前认为STN为最佳靶点[18]。一般认为DBS可以产生与毁损相似的效果。DBS的优点是定位准确、损伤范围小、并发症少、安全性高,对震颤、强直和异动症状改善明显,用于治疗PD已显示出强大的生命力和优越性,被认为是目前治疗PD的最佳方法[19]。

2.3 伽马刀治疗 利用立体定向技术,以伽马射线为毁损靶点的手段,给Vim核造成缓慢的破坏,达到治疗效果。伽马刀以侵袭小、并发症少、无痛苦等为优点,但其作用缓慢,不如毁损术立竿见影,且费用高昂,限制了临床应用[20]。

3 其他

3.1 细胞移植治疗 PD主要是由多巴胺能神经元的变性死亡,从而导致脑内合成多巴胺能力减退引起的。若能将合成和分泌多巴胺的细胞移植入黑质纹状体系统,替代已死亡的多巴胺细胞,理论上讲是最为理想的治疗措施。PD的细胞治疗方法包括多巴胺能神经细胞移植、可分泌多巴胺的非神经元细胞移植和神经干细胞的移植。其中后两种还处于实验研究阶段,短期内无法用于临床。多巴胺能神经细胞移植治疗PD的研究主要集中于用胚胎中脑组织细胞进行移植。1999年Lopez—Lozano等[21]研究者经临床试验报道了人胚胎中脑组织移植术的可行性,之后的很多学者进行了大量的动物实验和临床试验,结合PET扫描研究,结果显示移植物均能在PD患者脑中存活,并加强了多巴胺的传递作用,从而使强直、震颤等症状得到不同程度的改善,证实了其有效性。临床试验结果表明人胚胎中脑移植物的疗效相比其他移植物来源是最好的,故目前该方法已用于临床。但仍存在着许多难以解决的问题。如供体细胞来源不足和移植细胞成活率低,而且涉及诸多伦理问题,难以广泛实施。为了解决同种细胞移植存在的上述问题,近来开始了异种细胞移植的研究,但这种方法短期内无法用于临床。

3.2 基因治疗 基于帕金森病的病因而进行替代治疗的基因疗法,已成为目前的研究热点。基因治疗PD的策略可以概括为:(1)植入促进多巴胺合成的酶基因来促进纹状体内多巴胺的生成。酪氨酸羟化酶基因为 PD基因治疗的首选[22]。(2)导入神经营养因子是保护多巴胺能神经元,延缓或是防止多巴胺能神经元进行性变性[22]。(3)在基因的水平抑制凋亡诱导基因或是导入抗细胞凋亡基因,抑制黑质纹状体内多巴胺能神经元的细胞凋亡。

4 结语

目前,几乎一致认为在PD的初期应先用各种抗PD药物治疗,手术治疗只是最后考虑的一种治疗手段。随着PD发病机制研究的深入,有望在抗氧化、抗调亡和促进神经元再生等神经保护方面对PD病人的病情治疗取得新的进展。

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