多系统萎缩的临床诊断研究进展

何振巍综述, 张朝东审校

多系统萎缩(MSA)是一种散发进展性神经系统变性疾病,根据其临床表现可分为两个亚型:MSA-P型和 MSA-C型,前者是黒质纹状体变性,以帕金森样症状为主,后者是橄榄体脑桥小脑变性,以小脑性共济失调为主。而自主神经功能障碍,过去曾称 Shy-Drager综合征,是在各亚型中都常见表现形式。神经病理研究可见病灶主要累及皮质下区域,尤其是黒质、纹状体、下橄榄核、脑桥核和小脑。组织学标记物是少突胶质细胞中神经胶质细胞胞浆包涵体(GCI),其主要成分是 α-共核蛋白,因此 MSA和帕金森病(PD)、路易体痴呆等被称为 α-共核蛋白脑病。但是与二者不同的是,在 GCI形成之前,MSA患者可出现少突胶质细胞髓磷脂碱蛋白代谢障碍,因此MSA也被认为是髓磷脂缺乏造成轴突功能障碍的脱髓鞘疾病[1]。

MSA的流行病学资料目前报道的并不多,临床上约10%的帕金森样症状患者最终确诊为MSA,其发病率大概为 16.4/10万人,与亨廷顿舞蹈病、强直性肌营养不良、运动神经元病等相似。MSA发病年龄 30～75岁,男女比例约为1.3∶1,其生存时间平均为6～9年[2],远远小于原发性帕金森病。有关MSA的发病危险因素目前可知有吸烟;务农;接触有机溶剂、塑料单体、杀虫剂和有害金属;以及血浆总胆固醇和高密度脂蛋白增高等[3]。MSA临床症状复杂且多变,表现不仅局限于神经系统,与多种疾病鉴别相对困难,临床误诊率极高,加之其较差的治疗效果和不良的预后,因此应该得到临床各学科的广泛重视。本文综述了MSA临床诊断最新的研究进展,希望能对临床医师有所帮助。

1 自主神经功能障碍

自主神经功能障碍在各型 MSA中均有所表现,有近41%的患者在发病初期就合并存在,而随访 5年后该比例可高达 97%。自主神经功能障碍的存在以及其严重性、所累及脏器和进展速度是 MSA与 PD和单纯性自主神经衰竭(PAF)的鉴别基础[4],也是MSA不良预后的早期提示[5]。

1.1 排尿、排便和性功能障碍

MSA自主神经功能障碍首要症状是泌尿系统功能障碍,其次是大肠机能障碍和性功能障碍[6]。泌尿系统症状在MSA自主神经功能障碍症状中处于首位,且常为首发症状。尽管其在老年人群也较常见,但是难以解释的欲望性尿失禁和膀胱排空不足,常提示MSA的存在。由于病程的进展,尿流动力学检查在不同时期可有不一样的表现。早期的膀胱功能障碍主要是因为脑桥排尿中枢的变性而产生尿道括约肌功能异常,出现逼尿肌反射亢进和膀胱颈闭合不全,因而表现为尿急、尿频和欲望性尿失禁。在病程完全,病灶累及Onuf核,逼尿肌收缩能力下降,自主性排尿反射功能降低,从而产生排尿后残余尿量增加和充溢性尿失禁。

MSA患者大肠机能障碍的突出表现是便秘,这也常出现在 PD患者身上。另外几乎所有的 MSA男性患者都存在勃起功能障碍(ED),而女性患者除了少见的生殖器敏感性降低外,一般无性功能障碍。不过随着年龄增长,ED在老年男性中发病率较高,因此难以作为MSA的特异性诊断。

1.2 体位性低血压

68%MSA患者存在轻、中度的体位性低血压(OH),表现为卧位转为站立后 3min内收缩压降低 30mmHg以上,舒张压降低 15mmHg以上,同时伴有代偿性的心率增快,患者可以因脑血管低灌注而突发晕厥,但是反复的晕倒发作患者只占 15%左右,也可以在临床上毫无症状,这是因为灌注压降低启动脑血管自动调节功能,代偿性的降低脑耗氧量和颅内血管扩张,使脑血流量保持稳定而维持供氧[7]。另外,MSA患者也可因为低血压造成四肢远端微循环障碍,从而使手指或脚趾出现冰冷、灰暗、紫绀等表现,出现“冷手征”,部分患者还可以有雷诺现象。除MSA外,药物、体液流失、进食、体温增高等均可造成血压一过性降低,伴有植物神经紊乱的糖尿病也可能造成OH,需要在临床中注意鉴别。

1.3 呼吸、循环系统

MSA的呼吸、循环系统症状没有特异性,患者可以经常性出现胸闷、心悸、心律不齐等,临床上往往难以想到诊断MSA。但是MSA早期即可累及脊髓中间外侧细胞柱和延髓的儿茶酚胺能和 5-羟色胺能系统,而使心血管和呼吸系统的调节功能障碍,进而突发猝死,这在临床上应充分重视[8]。

1.4 皮肤系统

MSA和 PAF均可出现皮肤交感神经的功能障碍。MSA患者交感汗腺反射(SSwR)功能下降而血管舒缩反射(SkVR)保持正常,PAF患者的 SkVR和SSwR却都是减弱的,由此可以鉴别 MSA和 PAF[9]。

2 帕金森样症状

2.1 临床表现

MSA患者的帕金森样症状主要包括运动迟缓、震颤、站立不稳和姿势步态异常,可以发生在病程的任何阶段,与 PD的症状相似但也有不同。

2.1.1 站立不稳和震颤 站立不稳是MSA最常见的早发症状,且远比 PD患者的症状进展的要快,而震颤多为非对称不规则的静止性或意向性震颤,常伴有肌阵挛,但是典型的“搓丸样”静止性震颤是很少见的。使用第 3版的帕金森病标准评定量表(UPDRS part III)检测,MSA患者运动系统的得分每年递减 20%以上,而 PD患者递减的速率每年不超过 10%[10]。

2.1.2 口面部肌张力障碍 口面部肌张力障碍是自发性或左旋多巴诱导性累及颅颈部的运动障碍,所累及的部位无解剖特异性,可以不伴有运动功能的丧失,与破伤风性脑病的苦笑面容相似。

2.1.3 Pisa综合征 Pisa综合征是指头、颈或躯干的沿轴向的持续性肌张力障碍,表现为不成比例的颈项前屈和早发性的驼背[11]。尽管驼背在PD等其他运动障碍疾病中也可以出现,但是不成比例的颈项前屈被认为是 MSA的特异性症状[12],可在病程的任何阶段出现,其原因也可能是合并了颈部伸肌的肌病,但是胸锁乳突肌部位的肉毒素注射无明显作用,反而可能加重患者的吞咽困难症状。

2.1.4 肌阵挛 MSA出现的体位和动作性肌阵挛是指 1个或几个手指的小波幅异常性的无规则震颤,也有少数累及整个手臂,这一症状对外界刺激敏感性高,且只在 MSAP型有过报道[13]。

2.2 对左旋多巴的反应

左旋多巴的反应测定可以根据持续3个月每天 1g的左旋多巴加外周性脱羧酶抑制药,如出现临床上明显的运动功能进展则认为疗效确切,而运动功能的恢复程度可以由 UPDRSpart III的评分提高 30%以上作为客观评定。MSA患者的帕金森样症状普遍认为是左旋多巴反应性较差,只有30%的患者在病程初期有一定疗效,但是往往在数月或 1年内失效。

3 小脑性体征

MSA小脑性体征的表现主要为步态共济失调、肢体性共济失调和构音困难,25%的患者可以出现自发性或诱发的眼震。MSA-C型需要和多种成人进行性共济失调疾病相鉴别,但是它是其中进展速度最快的一种,几乎所以的患者都在发病后 5年内不得不需要轮椅生活。

3.1 临床表现

步态共济失调是MSA-C型最常见的体征,还常伴有言语性共济失调即小脑性构音障碍,以及小脑性眼球运动障碍,而肢体性共济失调的显著性则相对步态和言语障碍要低。MSA患者的构音障碍具有特异性,表现为音量很小音调较高的单一音色的震颤样发音,提示了声带肌的麻痹和张力障碍。

凝视诱发性眼震在病程早期并不常见,但是在大多数晚期 MSA-C型患者均可出现,还包括方波急跳(SWJ),扫射性的眼球追踪运动(jerky pursuit)和视测距障碍性眼震(dysmetria nystagmus)等。不过眼球始动困难、严重扫视性运动缓慢和核上性垂直凝视麻痹,却是提示了PSP或皮质基底节变性(CBD)的诊断。

3.2 鉴别诊断

MSA-C型在早期单纯出现小脑体征时,很难与其他特发性的小脑共济失调疾病相鉴别,如有 4年内出现自主功能障碍或帕金森样症状有助于提示诊断[14]。

遗传性脊髓小脑性共济失调(SCAs),尤其是 SCAs 1,2,3,6和 7型常缺乏确定家族史而表现为散发病症,需与 MSA进行鉴别。最近也有报道罕见遗传性 MSA-C的家系,与SCA-3型的等位基因异常扩增有关,而呈现常染色体隐性遗传[15]。

脆性 X染色体相关性震颤/共济失调综合征(FXTAS)是一种以动作性震颤和步态共济失调为主要症状的神经变性性疾病,通常这种疾病也具有帕金森样症状、执行功能障碍、痴呆、周围神经病和自主功能障碍等,MRI影像上可见小脑脑桥脚和幕上白质区的高信号,可与MSA鉴别。

副肿瘤性小脑变性也常以步态不稳为首发症状,以躯干或肢体对称性共济失调为主要表现,多有严重的构音障碍,眼球震颤则少见,还可累及大脑或周围神经而出现认知功能障碍、锥体束征、周围性面瘫和肌肉萎缩等,原发肿瘤病灶的寻找和血清、脑脊液中特异性的抗-Yo抗体可以有助鉴别。

4 其他非特异性症状

MSA患者常合并有多种睡眠相关性的呼吸困难[16],如夜间吸气性喘鸣,这不单是特异性诊断症状,也提示了预后不良。部分患者合并阻塞性睡眠呼吸暂停,提示了低位脑干病变和声带的功能障碍[17],严重时出现双侧喉返神经和喉部展肌麻痹,能够导致患者夜间猝死,因而特别需要早期的诊断和治疗。最新报道持续正压气道压力(CPAP)方法对这种MSA相关性喘鸣有明显疗效[18]。

另外,MSA还常合并有快速动眼期睡眠行为障碍,其比率远高于PD等疾病。很多患者还存在过度的日间嗜睡,与维持觉醒状态的腹侧导水管周围灰质多巴胺能神经元的缺失有关[19]。

在最近的一些报道中还提出MSA患者累及视觉系统而出现视网膜电流图的改变[20],以及患者精神状态的改变,出现情感的失控,表现为不自主的大哭或大笑[21],但是这些症状要成为确切的MSA临床表现还缺乏大样本临床病例的支持,对诊断 MSA尚无实际意义。

5 辅助检查方式

5.1 磁共振影像学

MSA-P型患者头部 MRI上除了可见壳核的萎缩,还常可见T1加权像上壳核区域的高信号[22],T2加权像上豆状核外缘的带状低信号,边缘可有高信号条框,这反映了星形神经胶质的增生,也可能是铁沉积所致,这种裂缝样空隙信号(slit-like void signal)可以作为诊断MSA敏感且特异性的标准。

MSA-C型患者头部MRI所示最常见的是小脑蚓部的萎缩,其次有小脑半球、小脑中脚、脑桥和低位脑干的萎缩,这些表现与 MSA-C的病理进程是一致的,而且可以和常染色体显性遗传小脑型共济失调相鉴别。另外,在 T2加权像上出现的脑桥中部“十字征样”高信号,即所谓的“Hot-cross bun”,反映了脑桥神经元和到小脑的有髓横行纤维的破坏,而皮质脊髓束则不受损害。

磁共振弥散成像(DWI)也可作为诊断 MSA的有效方式,壳核区域弥散系数的增高提示了患者患有 MSA-P型。Trace(D)值在MSA-P患者的豆状核区明显升高,而 MSA-C的升高区则在小脑和小脑中脚,因此其可以作为反应神经元微结构损伤的定量性标记物[23]。

磁共振质子波谱(1H-MRS)也可以用来检查MSA患者,其检测的颅内代谢物质N-乙酰天冬氨酸(NAA)间接表示了神经元的完整性,而肌酸(Cr)是能量代谢的标志物。与颅内其他部位相比,壳核区域的NAA/Cr比值明显下降提示了MSA-P型的诊断,而该比值在脑桥基底部的下降则提示了MSA-C型的诊断,这种表现在常人和 PD患者身上罕见,因此具有特异性的诊断价值。

5.2 功能性影像学

功能性影像学在诊断 MSA上也有很大价值,可以用多巴胺脱羧酶和多巴胺转运蛋白的配体活性来判断黑质纹状体的突触前多巴胺能纤维末梢功能,而多巴胺D2感受器配体的活性可用来判断突触后多巴胺功能。

MSA患者的正电子发射断层摄影(PET)上出现壳核区域 18F-多巴和 S-11C-诺米芬辛的摄取率明显降低,而在 PD患者上只有轻度降低。用雷氯必利-PET可以测得 MSA患者纹状体区多巴胺D2受体密度的降低,但是在PD患者上也可出现。PD患者氟脱氧葡萄糖-PET(FDG-PET)出现豆状核、丘脑、脑桥、和小脑区的代谢增强,而在额叶侧面、旁中央小叶和顶叶等处出现代谢降低,而MSA患者即使是早期豆状核和小脑区也是代谢降低的,这可作为二者鉴别的方式之一。

应用 2β -羧基-甲氧基-3β -4-碘 苯基托 品烷 或123I-β-枸 橼酸盐的单光子发射计算机化断层显像(SPECT)可以判定突触前多巴胺转运蛋白的活性以筛查出帕金森综合征的患者,但是难以鉴别出 MSA[24]。123I-碘苯甲酰胺的 SPECT在 MSA患者出现纹状体区突触后 D2感受器配体的结合功能降低,可用来作为特异性诊断,但是其与纹状体区的亲和力较低限制其在疾病早期的预测价值。

5.3 肌电图

MSA患者肛门和尿道括约肌肌电图可以出现神经源性的去神经支配,尽管这一改变也可出现在其他神经变性性疾病如 PD和 PSP等,但是约 82%MSA患者在病程的不同阶段可以出现,因此具有较高的敏感性,是诊断MSA的重要手段之一。

5.4 交感神经功能检测

间位碘代苄胍(MIBG)可以用来作为诊断 MSA较特异性的方法。MIBG是一种去甲肾上腺素类似物,由交感神经末梢摄取和储存,因此放射性碘化的123I-MIBG可以用来测量外周的节后交感神经末梢功能。Nagayama等[25]研究发现在 PD和MSA患者中心肌123I-MIBG的摄取率均有所下降。而 Kitamaya等[26]通过123I-MIBG心肌闪烁扫描术得到的心脏/纵膈比值在 PD患者中明显降低,而在 MSA患者中则处正常范围之内,只是在少数有合并认知功能障碍的患者中有所下降,这提示了此心肌闪烁扫描术法可以用来鉴别PD和MSA。

5.5 脑脊液检查

检测脑脊液中的神经微丝和 tau蛋白也鉴别 PD和MSA。例如可以通过标准ELISAs法测得脑脊液中神经微丝的轻链和重链的化学计量,其水平在PD的病程进展中保持恒定,而对于MSA则有波动性变化[27]。

从以上可以看出,MSA的症状可以累及多个系统,患者首诊的科室往往不是神经科,可能经过长时间的对症治疗效果并不明显,这是因为临床医师没有能够将患者多种复杂的临床表现综合起来,得出一元性的诊断。为此提示如患者出现自主神经功能障碍、帕金森样症状或小脑性共济失调,以及其他不典型症状时,临床医师应该考虑是否存在 MSA的诊断,并采取磁共振影像、功能性影像和括约肌肌电图等方式证实或排除诊断。

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