FDA首个植物药医学审评策略探讨

寇秀静

（北京大学药物信息与工程研究中心，北京 100871）

FDA首个植物药医学审评策略探讨

寇秀静

（北京大学药物信息与工程研究中心，北京 100871）

【摘要】自2004年美国颁布《植物药指导原则》以来，植物产品VeregenTM作为首个植物药新药而非膳食补充剂获得批准上市。本文主要介绍其医学审评部分的要点及策略，并对审评中的经验及发现的问题重点探讨。

【关键词】植物药；医学审评；茶多酚；有效性；安全性；Veregen

2006年10月，美国FDA依据《植物药指导原则》批准了第一个植物药15%VeregenTM(Polyphenon E)软膏[1]。植物药指导原则的发布对于植物混合物新药研发起到了积极的推动作用，逐渐增多的植物制剂IND通过FDA的审核进入临床试验。但整体而言，多数植物药临床试验属Ⅰ、Ⅱ期临床试验，Ⅲ期多中心的大型临床试验为数不多，因此如何设计和实施临床试验，FDA在审评中重点关注的问题以及问题的解决方式值得研究探讨。

本文将就其审评中医学部分的审评策略及要点进行介绍，并结合植物药指导原则进行探讨。

1 背景介绍

1.1 VeregenTM简介

为一局部使用的植物药产品。其中的药用成分是Kunecatechins[2]，是绿茶叶水提物中的部分纯化产物，包括8种已知的儿茶素（按重量为85%～95%）以及相关的复合物。除了已知儿茶素成分以外，还含有没食子酸、咖啡因和可可碱，共计占药用成分的2.5%。其余药用成分含有其他源于绿茶叶的未确定植物成分。用于成年男女的外生殖器和肛周疣（尖锐湿疣）的治疗。

1.2 尖锐湿疣现有治疗方式

外生殖器肛周尖锐湿疣，是人乳头状瘤病毒(HPV）感染所致的性传播疾病之一。目前的治疗包括局部冷冻等破坏性治疗、外科切除以及局部外用药治疗。FDA批准的用于治疗肛门生殖器疣的其他2个局部用药品：Oclassen’s Condylox溶液（含有0.5%的鬼臼毒素）于1990年获批，Aldara软膏（含有0.5%的咪喹莫特）于1997年获批[1]。两者均可引起红斑、局部刺激、溃疡、水肿等局部反应。由于尖锐湿疣宿主免疫抑制、正常皮肤潜伏感染以及亚临床感染等原因，目前的治疗手段均非100%有效，且治疗后有20%～50%的复发可能性。

2 临床研究概况

VeregenTM的临床研究共包括11个Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期研究。其中包括3个由健康志愿者参加的关于皮肤潜在敏感性（CT1016）、皮肤潜在刺激性(CT1019）以及紫外线诱发的红斑的抑制作用研究(CT1004）的Ⅰ期皮肤耐受性试验，以及6个Ⅱ、Ⅲ期有效性和安全性研究（CT1005、CT1007、CT1017、CT1018、EPI-003和EPI-004）。另外2个研究是有关光化性角化病（CT1011）和扁平疣的有效性和安全性研究（CT1008）。Ⅱ、Ⅲ期研究中，共有1 085例尖锐湿疣患者接受了VeregenTM乳膏或软膏的治疗，其中479例接受10% VeregenTM软膏或乳膏治疗，606例接受15%VeregenTM软膏治疗，另有47名患者接受阳性对照药治疗，322例接受基质软膏治疗。

CT1017和CT1018是审评人员确定作为疗效确认的2个关键性Ⅲ期临床研究，两者在试验设计和样本量上都比较相似，均为随机双盲、基质对照的国际多中心研究，包括16周的治疗期和12周的无治疗随访期以评估患者疣复发的情况。主要疗效终点为经过16周的治疗之后，基线疣和新生疣被完全清除的患者所占的比例。在2项研究中，对10%和15%VeregenTM软膏进行了研究，患者随机按2∶2∶l分配到10%、15%软膏和基质软膏中。CT1017共纳入503例随机分配患者，CT1018纳入502例随机分配患者，其中10%为美国受试者。

3 医学审评情况简介

由医学审评的过程可见，植物药VeregenTMNDA审评中所要求的安全性和有效性标准与相同适应证的非植物药没有区别，均须充分证明药品在人体应用的临床有效性及安全性。

3.1 有效性评价

2个独立的Ⅲ期临床研究CT1017和CT1018的数据，为VeregenTM的临床有效性提供了足够的证据支持。Ⅱ/Ⅲ期临床研究CT1005因疗程和使用的剂型不同而不作为有效性评价的依据。2个Ⅲ期临床研究证实了2个浓度的VeregenTM软膏与安慰剂相比在主要终点指标上差异具有统计学意义。而且，效应趋势表明15%剂量组同10%剂量组比较有较好的治疗有效率（10%软膏组和15%软膏组之间几乎没有统计学差异，但2个关键性研究显示，相对于10%软膏组，15%软膏组与基质组相比有稍高的绝对差异），因此申请者建议批准15%VeregenTM。选择16周疗程，是因为Ⅱ/Ⅲ期临床研究CT1005中表明尖锐湿疣患者接受长疗程治疗后疣的清除率更高。值得注意的是，CT1017研究中并未包括美国受试者，仅CT1015研究中包括10%的美国受试者，并且结果显示VeregenTM美国受试者的有效率（23.8%）明显低于总体有效率(53.6%）。

3.2 安全性评价

所有临床研究被用于评价在患有外生殖器和肛周疣的目标人群中使用的安全性以及用于健康志愿者的皮肤安全性。由于2个Ⅲ期临床研究的疗程为16周，比之前研究中的长，独立地评价该2项研究中不良事件的发生率非常重要。因此FDA要求只用来自于2个关键研究中全部患者的安全性数据进行独立的安全评价。安全性的整体评价结论为，在VeregenTM临床试验中发生的不良事件本质上为局部反应，与该病的其他局部外用药治疗所见的不良事件一致。无充分证据提示15% VeregenTM软膏比10%软膏需要更多临床安全性考虑。

4 医学审评中提出的问题及解决方式

4.1 临床药理研究数据缺陷

报批资料中药代动力学（CT1007）研究结果提示，人体局部应用15%VeregenTM软膏后，绿茶提取物中4种主要含量丰富的儿茶素的全身暴露量可能极低。但审评人员认为，尽管测定血浆中4种儿茶素的分析方法在灵敏性、准确性和精确性方面得以确认，但由于从样本收集到样本分析期间（从最后l例117天到第l例354天）的长期稳定性评价不符合认可标准，其检测时间超过了最佳稳态时间窗，在保存期间大部分儿茶素的血药浓度已降解，很难评价局部使用后全身吸收的程度。因此在本研究中所测定的血浆浓度不能作为口服绿茶和局部使用15%VeregenTM软膏后对全身暴露量的准确观察依据。除儿茶素类含量的相对比较以外，所提供的数据不足以得出任何结论。

但审评人员认为，基于整体研究提供的数据（临床药理学、临床安全性数据提示除局部反应外不良事件的发生率低以及非临床结果提示小型猪局部使用15%VeregenTM软膏治疗9个月后未见到明显的全身毒性等），表明15%VeregenTM软膏局部应用后，4种主要儿茶素的全身暴露量极小。此外，人类饮茶和使用茶多酚的经验以及一些公开发表的口服茶多酚的人体药代动力学数据，间接支持经皮肤吸收可能达到的最高血药浓度不足以危害患者安全，因而认为该申请的临床药理学数据可以接受。但关于研究药物全身吸收的数据不足以反映其特征，应从标签中删去。要求实施Ⅳ期临床研究，评价最大用量条件下局部使用15%VeregenTM软膏全身吸收情况的药代动力学研究。

4.2 美国受试者有效率低

美国受试者的有效率低于整个研究人群，活性治疗组甚至没能达到基质组的整体疣清除水平。统计审评人员采用分类回归树(Classification and Regression Tree,CART)分析了可以预测受试者治疗成功的因素后发现，距离首次诊断时间长（CART根节点以447天划分）的患者趋向于对治疗无应答。而多数（62.5%）美国受试者开始研究治疗时距首次诊断时间在447天以上，并且申办者提供了来自皮肤专家的证明文件，显示与已实施包皮环切的男性患者相比，未行包皮环切的男性有更好的治疗应答趋势，而美国纳入的男性受试者中近92%接受过包皮环切术。因而，审评人员认为虽然美国受试者的例数仅占总数的10%，但与整体的有显著统计学意义和临床意义的有效性和安全性趋势相符，且与其亚组基质治疗组相比，活性治疗组显示较高的有效率，为NDA的批准奠定了基础。

4.3 既往人类使用历史中的肝毒性问题

近年的报告中，至少有15例肝毒性与各种用于减肥的含茶多酚保健添加剂有关[3-5]。狗的动物试验中发现其具有肝毒性，饥饿状态下服用中剂量和500或1 000mg/kg·d高剂量Polyphenon E组的狗生命垂危并出现了死亡。审评人员认为这些报道对本项新药申请产品的安全性用处不多，因为VeregenTM是一种低浓度的制剂（每日儿茶素的用量为0.1g）、全身吸收率低于口服剂量的30倍，临床设定的用法和治疗周期也与每日服用的用途不同。此外，从临床前研究所得到的数据是狗在禁食条件下口服了相对剂量较高的Polyphenon E所得到的，这些数据对于局部使用Polyphenon E治疗外生殖器和肛周疣来说并没有带来肝毒性的安全性问题。研发者已进行了全面的非临床毒性研究（对小型猪局部使用15%的VeregenTM软膏连续28天，每日高达6 g，未发现肝毒性），未观察到任何安全性问题。人的体外皮肤渗透试验研究结果表明，15%VeregenTM软膏局部给药时，仅有约0.2%的儿茶素完全透入皮肤并为全身吸收。因此，每天外用750 mg的15%VeregenTM软膏不可能产生像口服绿茶多酚那样可能导致的肝毒性或其他副作用。既往人局部应用史中也未见外用绿茶及绿茶提取物制剂治疗齿龈炎、晒伤以及痤疮引起严重不良反应的报道[6]。结合在2个关键性Ⅲ期临床研究中，肝功能检测结果的分析并未显示其局部使用出现肝毒性，审评机构得出结论，局部使用Polyphenon E用于该适应证的治疗不可能会导致肝毒性。

4.4 缺乏充分的信息准确评价复发率

该申请未能提供数据以评价经16周治疗已完全清除尖锐湿疣患者的复发率。考虑到生殖器及肛周疣复发和出现新病变的可能性，关于复发率的数据和反复治疗的有效性和安全性对于评价非常有用。尽管2个关键性Ⅲ期试验中的治疗有效者在16周治疗结束后，进入了12周的无治疗随访期以评价复发情况，但由于以同种方式记录治疗有效者随访未复发和未随访的患者，导致无法区分受试者是没有进行随访评价还是确实接受随访评价但是没有疣，不可能估计治疗后的复发率。因而审评机构不认可申请者关于复发数据的结论，认为目前没有充分的信息来准确评价使用VeregenTM软膏的复发率。要求将关于复发率的数据从标签中删去，并进行Ⅳ期临床研究对已完全清除尖锐湿疣患者的复发情况进行评价。

4.5 关键性临床试验未进行组织病理学检查及HPV分型

审评人员建议在标签中增加相关警示内容，要求标签应说明VeregenTM软膏不能完全治愈生殖器肛周疣，对于其传染性的影响并不明确。外生殖器肛周疣的女性患者使用时应有妇科检查并进行宫颈癌排查。

4.6 评价局部反应的方法不好

因为用于评价局部反应的临床分级未进行充分描述和定义，而且对于治疗中出现疱疹的患者并未评价是否人类单纯疱疹病毒（HSV）感染。审评部门认为局部评价的缺陷可接受，但要求在标签中加以说明。

4.7 有效性分析中未包括属于ITT人群，只有基线数据的受试者

FDA将这部分数据重新纳入分析，得出的P值不同，但整体有效性趋势一致，因而认为可以接受。

4.8 Ⅱ/Ⅲ期研究CT1005存在的问题

该研究中治疗期仅为12周，且研究没有证明在研究方案中预先确定的标准条件下的有效性；主要疗效终点中未包括治疗期间出现的新生疣的清除率。因此审评人员认为该研究不能作为关键性研究纳入有效性分析；建议Ⅲ期临床研究中调整主要有效性终点为“包括基线疣和新生疣在内的所有疣完全清除的患者比例”，在治疗期结束时没有完全清除所有疣的患者应该被认作是无应答者。

4.9 关键研究中临床有效性受到单个中心的影响

统计学审评人员进行的敏感性分析显示，2个关键Ⅲ期研究之一的CT1017研究中所观察到的临床有效性受到单个大的研究中心影响，该中心的治疗效应远高于全部数据总体效应。如果去除该中心的数据并用总体研究均数结转后再次评价其有效性，则不能达统计学差异。FDA对该中心进行稽查后未发现违背方案的情况，因而接受其有效性数据。

5 关于医学审评与申请中与植物药指导原则相关的内容

该药是在2004年6月植物药指导原则[7]发布后FDA批准的第一个植物药。其审评过程中体现了指导原则的基本原则和理念，在医学审评方面的体现如下：

5.1 没有发现安全性问题、且在美国合法上市的植物产品申报初期临床研究时，部分临床前药理学和毒理学资料可免除或延迟

植物药指导原则指出由于许多植物药已在替代医疗体系中使用了很长时间，即有些人用药历史可以替代IND研究临床前的安全性评价中的动物毒理研究。这些人用药历史的数据大多数不具备现代科学质量，其如何有效地用于支持新药申请在指南中并未进行明确描述。但指南中也建议对大部分植物药进行常规的非临床研究以支持后续研发。对于本项新药申请，申办者已经进行了全面的非临床毒性研究试验，并未因人类消费绿茶的悠久历史而要求免除这些要求。

5.2 该药很好地体现了指导原则关于植物药安全性和有效性临床评价与合成药物或高纯度药物临床评价无区别的根本原则

植物药指导原则中考虑到植物混合物成分复杂，而大多有人类使用经验等特点，对质量控制和动物实验的要求作了适当调整，但良好对照的多个临床试验验证新药安全性和有效性的基本原则及标准与非植物药没有区别。用规范的临床研究来验证药品的安全性和有效性是最关键的环节，这对植物药和其他药品都是一样的；在临床数据对批准上市的支持程度上，植物药和非植物药之间没有差别。除了对于上市产品在疗效一致性方面的关注外，本品在临床开发方面没有植物药的特殊问题。

5.3 原料药标准根据临床效果来定，体现了植物药中临床效果的重要性

根据被确定为有效的临床批次中的含量（整个原料药都认为是有活性的），提出原料药中儿茶素含量的验收标准，即应根据临床批次中每种成分最低（有效）与最高含量（安全）（±10%）来确定。

5.4 单味植物药中单一部位制备的产品，不必对其中每一种化学成分在治疗中所起的作用或毒性进行临床研究，而应作为一个整体进行疗效评价

指导原则指出如果植物药产品来自于某一植物的单一部位或单一藻类或可见真菌，可不被认作是21CFR300.50和330.10(a)(4)(iv）条款中所规定的比例固定的复方药物。所以，它不必符合有关复方药物的技术要求阐述清楚每个成分或活性成分在治疗中所起的作用，即无需提供每种主要成分是否都与安全性或有效性有关，只要整体临床有效、质量可控即可。VeregenTM组成说明它是一个相对简单的植物药，即一种植物一个部位的有效组分（儿茶素类85%以上），且全部已知成分占90%以上。但由于近10%的未知成分对整体药效贡献的不确定性，已知和未知成分都被视为“药物活性物质”的组成部分进行整体临床评价。药材基原、加工、提取、纯化等整个制备过程的控制，以及该药品原料中各主要成分的含量和比例相对固定，保证了整体原料作为“药物活性物质”对待是可行的。

5.5 本新药申请中，可用于监测的化学物质实体的数量和选择也是被关注的另一个焦点，尤其是在有较多的潜在活性成分且未被鉴别的情况下

指导原则也建议进行临床相关的生物活性测定以支持药品质量控制和临床药理研究，但本申请中未进行这些研究。审评机构中心也未对该项新药申请批准提出在生物活性测定方面的要求。

5.6 评价侧重于药物的有效性，而非有效发生机制

该药作为天然植物混合制剂，未完全明确其治疗外生殖器疣和肛周疣的药效作用机制，评价侧重于药物的有效性，而非有效发生机制，即各个成分均看作有效成分。

5.7 关于临床研究用样品批次的问题

指导原则中建议临床研究应使用一个大批次单一批号的植物药产品以确保结果可以被解释，然而，在VeregenTM的Ⅲ期临床研究中采用了多批次的药品。研究结果显示，在2个研究剂量中(15%软膏和10%软膏），15%软膏的有效率略高但没有统计学意义。该制剂这种平坦的剂量反应关系提示，其治疗效果可能对于可接受的CMC质量标准下的不同批次是不敏感的。FDA考虑Ⅲ期临床研究中使用多批次产品以验证多个批次药品的治疗作用的连续性可能是必要的。

本品是目前自植物药指导原则发布后仅有的一个获得FDA批准的植物药新药，相信随着更多植物药新药的批准上市，现有指导原则也将在植物药审评实践过程中不断修订和发展。

参考文献：

[1]FDA.FDA approved drug products[EB/OL].[2006-10-31].http: //www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda.

[2]USDA.National Plant Germplasm System[EB/OL].[2003-08-27]. http://www.ars-grin.gov/npgs/aboutgrin.html.

[3]World Health Organization.Camellia sinensis Ethanolic extract products withdrawn due to hepatotoxity[J/OL].Pharmacovigilance News Letter,2003,3.[2003-03].http://www.who.int/medici nes/library/pnewslet3news2003.pdf.

[4]Hlealth Canada.Report of suspected adverse reaction due to health products marketed in Canada:Green Tea Lite by Polybionmed[EB/OL].Canadian Adverse Drug Reaction Monitoring Program.[2005-10-24].http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff /bulletin.

[5]Bonkovsky HL.Hepatotoxity associated with supplements containing Chinese green tea (Cajnelliasinesis)[J].Ann Intern Med, 2006,144(l):68-71.

[6]Borrelli F,Capasso R,Russo A,et al.Systematic revlew:green tea and gastrointestinal cancer risk[J].Aliment Pharmacology Ther, 2004,19(5)497-510.

[7]U.S.Department of Health and Human Services,Food and Drug Administration,Center for Drug Evaluation and Research.Guidance for Industry:Botanical Drug Products[EB/OL].[2004-06-15]. http://www.fda.gov/cder/guidance/4592fnl.pdf.

作者简介：寇秀静，女，医学博士。主要从事欧美药物临床研究方法学及审评科学研究。E-mail:xjkou@cpier.pku.edu.cn