髋关节置换术后假体无菌性松动的原因及治疗

段星星,周临东,杜 斌,沈计荣

髋关节置换术后假体无菌性松动的原因及治疗

段星星1,周临东2,杜 斌2,沈计荣3

髋关节置换术；无菌性松动；假体

人工关节置换是作为一种重建关节功能有效的方法之一，使患者的生活质量得到很大改善。随着人工关节使用年限的延长,人工关节无菌性松动已成为人工关节置换术远期疗效受限的最主要原因,并严重妨碍了人工关节的发展和推广。尽管对于人工关节无菌性松动基础和临床研究很多,但其确切的机制目前仍不清楚。多种研究表明,无菌性松动是多因素的,既有机械因素(假体磨损、微动、高液压、应力遮挡、假体设计等),又有生物学因素(主要是磨损微粒诱发的细胞活化反应、细胞因子释放等生物学反应)。现就当前关于人工髋关节无菌性松动的发病因素及治疗的研究简述如下。

1 原因

1.1 磨损微粒 上世纪70年代末,Charnley等首次发现，松动的髋关节假体周围有一层含有大量巨噬细胞和异物巨细胞的界膜组织,人们才开始关注假体的磨损碎屑及其引起假体周围纤维界膜的生物学反应。钴铬合金、钛合金、骨水泥、聚乙烯等碎屑被相继证实能引起“微粒病”,从而导致无菌松动。研究发现，磨损颗粒可诱导巨噬细胞产生白细胞介素1 (IL-1)、白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子a(TNF-a）、前列腺素E2（PGE2）等破骨细胞激活因子[1]。其中，TNF-a能促进已经与核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）作用过的前体细胞分化为破骨细胞，也能激活成熟的破骨细胞，抑制破骨细胞的凋亡，增加成熟破骨细胞的成活率[2]。同时，磨损颗粒也可抑制成骨细胞的功能,使其增殖能力减弱、胞外基质分泌减少,导致假体周围骨形成减少，进而引起假体松动。

1.2 微动 Goodman将微动或可诱导的运动定义为，在水泥或非水泥假体与周围骨之间的细小的运动,用传统的X线不能发现。界面的微动可以抑制假体表面的骨长入而影响生物学固定效果。经过实验研究发现,1 d 1次的短期的微动足以抑制骨长入作用。临床上所指的微动是指发生在假体与骨或骨水泥界面的活动，多与假体松动有直接关系。假体-骨界面的微动大于150 μm时会抑制骨形成，导致纤维膜形成。对纤维膜形成的不稳定假体进行制动可以促进骨形成，使假体固定程度提高。

1.3 应力遮挡 骨的改造是适应骨负荷情况的变化,遵循Wolff定律。在关节插入假体后，由于其插入导致新的负荷情况而引发骨的改造，这在假体周围没有承受负荷的地方可以发生骨丢失,这就是通常所说的遮挡。髋关节置换术后股骨近端承受的应力部分经髓内假体直接传至股骨远端，造成股骨近端应力遮挡，异常应力引起骨组织的自我调节，使局部骨组织应力场恢复到正常水平，其结果造成股骨近端骨质疏松、骨皮质变薄和假体松动。由于股骨近端骨质疏松,使得磨损颗粒扩散更为容易,也进一步促进了磨损颗粒诱导骨溶解的发生。朱俊峰等[3]通过在体外分组模拟应力遮挡的细胞力学环境，发现股骨假体近端的应力遮挡能抑制成骨细胞增殖并(或)刺激其凋亡。

1.4 内毒素 细菌内毒素，又称脂多糖，它与蛋白质、磷脂等共同构成革兰阴性细菌的外膜。在很多没有临床感染表现的松动假体上，常可发现革兰阴性菌细胞膜分子，其细胞外膜的主要成分是脂多糖，为典型细菌内毒素[4]。内毒素可引起前列腺及细胞因子释放，并通过增加破骨细胞分化而导致骨吸收。王钢等[5]通过体外培养发现，细菌内毒素可以启动核转录因子κB/破骨性细胞因子信号通路，诱导溶骨。

1.5 高液压 关节置换术破坏了原来的关节囊，产生了与关节囊相通的潜在腔隙，包括未完全封闭的假体-骨界面。当人工关节活动时，关节腔内的压力发生改变，关节液可以进入这些潜在的腔隙，而主要产生于负重摩擦面的微粒则通过这一途径到达假体-骨界面。有人将这一关节液可以进入的区域称为“有效关节腔”,此腔由假体与骨质紧密接触的范围所限定。高液压理论是Vander Vis等在1998年提出的,根据该理论,关节液的高液体压力将磨损微粒移入有效关节腔,使骨细胞和巨噬细胞暴露于磨屑。经计算机模拟和直接测量发现,关节内压力可高达700 mmHg。动物实验发现,200 mmHg的压力作用2周,在受压部位就产生了大量的骨吸收,组织学观察证实存在大量的巨噬细胞[6]。

1.6 假体材料、设计和工艺 不同材料人工关节假体对骨溶解及假体松动的作用是不同的，股骨假体材料的刚度与结构强度是影响应力遮挡性骨吸收最主要因素。弹性模量越高，应力遮挡越大，骨吸收越多。钛合金或钴合金与股骨本身的相对刚度决定骨吸收的大小，当假体柄直径小于 12 mm，两种材料假体远端柄的弯曲刚度小于股骨，骨吸收相应较少，当假体直径大于15～18 mm时，钴铬钼合金假体的弯曲刚度明显的高于股骨。而钛合金的弯曲刚度仍然很低，接近于股骨。为此，钴合金引起的骨吸收比钛合金明显，在股骨干骺端由于两种假体的材料刚度显著高于股骨，骨吸收也很易形成。

1.7 其他 医师经验、患者的个体差异。如肥胖、活动量大、有骨质疏松等病史，都有可能导致假体较早的松动。王万胜等[7]对34例髋关节翻修患者和171例未翻修患者对照发现，翻修组置换前体重、BMI(体重指数)与随访时体重、BMI均高于对照组。Godoy-Santos AL等[8]对58例病人研究发现，MMP-1基因的异常可能是髋关节置换术后假体早期松动的原因之一。

2 预防和治疗

2.1 抗生素 大环内酯类抗生素红霉素作为青霉素的替代品之一，在治疗和预防假体松动方面引起了广泛的研究。陶崑等[9]通过动物实验发现，红霉素可抑制破骨细胞激活，降低IL-1、TNF等的分泌和表达，进而延缓和治疗人工关节松动。基质金属蛋白(MMPs)在假体无菌性松动病机理中可能发挥重要作用，而强力霉素可抑制MMPs。Ong SM[10]研究发现，强力霉素可抑制假体无菌性松动所致骨溶解。

2.2 二磷酸盐 二膦酸盐类是一类合成化合物，主要用于抑制骨吸收，在临床治疗骨质疏松症上取得了较好的效果。二膦酸盐类进入体内与羟基磷灰石紧密结合，抑制破骨细胞活性，从而抑制骨质吸收。此外，二膦酸盐类也有促进成骨的作用。陈明等[11]通过36只SD大鼠的动物实试验证明,阿仑膦酸钠能够抑制IL-1beta、IL-6、TNF-alpha的产生，预防磨损微粒导致的骨溶解。

2.3 他汀类药物 他汀类药物属3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂。崔维顶等[12]通过体外成骨细胞培养发现，辛伐他汀可以增加碱性磷酸酶的分泌，促进成骨细胞增殖。他汀类药物不仅能够刺激骨形成，而且对骨吸收及改建也有影响，它参与调控骨代谢的整个过程，进而增加骨生成量、增强骨质强度。

2.4 肿瘤坏死因子拮抗剂 已酮可可碱为甲基黄嘌呤衍生物是一种TNF拮抗剂，长期应用于治疗周围血管疾病。Jinhong Lin等[13]研究发现，己酮可可碱能抑制人外周血单核细胞中TNF的释放，对加入钛微粒的实验组中，TNF的释放明显下降。依那西普是一种人重组可溶性TNF受体蛋白，其在体内对TNF-a介导的炎性反应有显著抑制作用。陈志荣等[14]实验研究发现，依那西普能够呈剂量依赖地有效抑制磨屑诱导的巨噬细胞分泌肿瘤坏死因，有望成为预防人工关节无菌性松动的药物。

2.5 骨保护素(osteoprotegerin,OPG) 是TNF-α受体超家族的一员,能抑制破骨细胞分化、抑制成熟破骨细胞的活性并诱导其凋亡。所有具有抑制或增加骨吸收作用的各种因子,都是通过调节胞核因子κB受体活化因子/细胞核因子κB受体活化因子配体/骨保护因子(RANK/RANKL/OPG)系统对破骨细胞的影响而间接发挥作用。研究表明[15]，OPG表达于各种成骨系的细胞中,在破骨细胞发育的 RANKL/RANK/ OPG信号通路中，OPG结合RANKL时可以阻止RANKL与表达于破骨细胞前体细胞的RANK的结合，从而抑制破骨细胞的生成。

2.6 中药及其提取物 淫羊藿是传统的补肾壮阳药，其主要化学成分为淫羊藿黄酮和淫羊藿多糖。淫羊藿甙作为淫羊藿的主要有效成分，促进成骨细胞的分化和骨形成，抑制破骨细胞骨吸收，可能是淫羊藿“补肾健骨”的机制之一，近年来吸引了众多学者的关注。吕明波等[16]通过体外培养兔破骨细胞发现,淫羊藿苷可诱导破骨细胞凋亡,抑制骨吸收,并随一定浓度增加抑制作用增强。淫羊藿苷的这种诱导破骨细胞凋亡的作用可能对预防及治疗假体松动有一定作用。

2.7 改进假体的材料、设计和工艺 研究新型材料，设计更加符合力学原理的假体，配合先进的加工技术和固定方法，减少假体-骨界面间磨损微粒，限制其在假体周围的游走和迁移，对临床上减少人工关节假体无菌性松动具有重要意义。钴-铬合金是目前抗磨损性最强的金属材料,人们在其表面涂喷特殊的物质防治松动，如使用阴离子喷涂技术或脉冲离子弧技术[17]。但是由于金属的刚度太大，很难与骨骼达到最佳的力学相容性，同时也产生了一系列负面效应。贾庆卫等[18]通过实验发现，新型人工关节假体材料-碳纤维增强的聚醚醚酮(CFPEEK)的体积磨损率分别为超高分子聚乙烯（UHMWPE）、钛合金(Ti)和钴铬钼(CoCrMo)合金的1/2、1/50和1/20，CFPEEK材料具耐磨损、生物相容性好、弹性模量低的特点，是一种未来假体的理想材料。

2.8 手术技术 一个固定牢固的假体有赖于严格的操作规程,恰当的骨保留，假体的安装位置和初始稳定性。髋关节骨水泥假体要求骨水泥固定厚度应为2～2.5 mm，Duffy GP[19]等研究表明，股骨柄假体骨水泥过薄，抛光柄和表面粗糙柄都会较早发生松动。1990年以后出现的第三代骨水泥技术包括髓腔冲洗、髓腔栓、骨水泥枪、加压固定、假体柄的中心化、真空搅拌，最终提高骨水泥的机械强度包括抗疲劳强度、使假体周围的骨水泥涂布均匀和增加骨骨水泥假体之间的结合力，从而增加骨水泥的固定效果，减少松动率。曾晖[20]等应用新型髋关节置换术电脑导航系统进行非骨水泥全髋关节置换术，发现手术导航系统很好的提高了髋臼假体植入的精确度，降低了假体松动率。

3 展望

人工关节髋关节置换术后假体松动是多方面原因导致的结果，其中，磨损微粒和微动是导致假体松动的主要原因。随着我国医疗卫生事业的发展,行人工关节置换术的患者也越来越多，假体无菌性松动必然成为一个大家更加关注的问题。目前对于骨溶解治疗方法的研究虽然很多,但尚未取得突破性进展。寻找新型材料、设计更加符合力学原理的假体、配合先进的加工技术来减少聚乙烯磨屑及假体各部件之间的磨损，探索新的生物和基因治疗方法，发展治疗假体无菌性松动的新型药物很有必要。

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（收稿：2009-09-06 修回：2009-12-20）

（责任编辑 韩 慧）

R687.4

A

1007-6948(2010)02-0248-03

1.南京中医药大学在读硕士研究生（南京210029）

2.南京中医药大学骨伤科研究所

3.江苏省中医院骨科

周临东，Tel：13585100503