内科疾病处方用药解析(46)

葛建国 (河南鄢陵县人民医院 461200)

5 血液系统疾病

5.6 骨髓增生异常综合征

［处方3］

全反式维甲酸 20mg 每天3次 口服

阿糖胞苷 10～15mg/m2每12小时1次 静脉滴注

三尖杉酯碱 1mg 每天1次 静脉滴注

适应证：难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)、RAEB转变型(RAEB-T)、慢性粒-单核细胞性白血病(CMML)患者。

分析：阿糖胞苷(Ara-C)能抑制DNA多聚酶，干扰核苷酸渗入DNA，并抑制核苷酸还原酶，阻断胞嘧啶核苷酸还原成脱氧胞嘧啶核苷酸，但对RNA和蛋白质的合成无明显作用，为细胞周期特异性抗代谢类抗肿瘤药，可抑制骨髓造血干细胞异常增生。14～21天为1疗程，间歇2周可重复使用。用药中可出现骨髓抑制和胃肠道反应，偶见肝功能异常，局部血栓静脉炎及皮炎也有发生。

三尖杉酯碱(H)抑制细胞蛋白质和DNA合成，能显著影响与蛋白合成有关的细胞器，对RNA合成无明显影响，还可诱导细胞分化及凋亡。10～15天为1疗程，间歇15天重复。用药中可出现胃肠道反应和骨髓抑制，偶可发生心脏毒性反应。

阿糖胞苷和高三尖杉酯碱均可抑制骨髓造血干细胞异常增生，维甲酸和高三尖杉酯碱可诱导细胞分化及凋亡，联用时需注意剂量。

5.7 白血病

白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病，因白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段，进而使正常造血受抑制并浸润其他器官和组织。

根据白血病细胞的成熟程度和自然病程，白血病分为急性和慢性两大类。急性白血病(AL)的细胞分化停滞在较早阶段，多为原始细胞及早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅几个月。慢性白血病(CL)的细胞分化停滞在较晚的阶段，多为较成熟幼稚细胞和成熟细胞，病情发展缓慢，自然病程为数年。其次，根据主要受累的细胞系列可将AL分为急性淋巴细胞白血病(ALL)和急性髓细胞白血病(AML)。

5.7.1 急性白血病 AL是造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞大量增殖并抑制正常造血，广泛浸润肝、脾、淋巴结等脏器。表现为贫血、出血、感染等。

抗白血病治疗的第一阶段是诱导缓解治疗，化学治疗是此阶段白血病治疗的主要方法。目标是使患者迅速获得完全缓解(CR)，即白血病的症状和体征消失，外周血中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，白细胞分类中无白血病细胞;骨髓中原始粒I型＋Ⅱ型（原单+幼单或原淋+幼淋）≤5%，M3型原粒＋早幼粒≤5%，无Auer小体，红细胞及巨核细胞系列正常，无髓外白血病。理想的CR为初诊时免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志消失。

达到CR后进入抗白血病治疗的第二阶段，即缓解后治疗，主要方法为化疗和造血干细胞移植(HSCT)。此时，AL体内白血病细胞的数量大约由发病时的1010～1012降至108～109;同时中枢神经系统、眼眶、睾丸及卵巢等髓外组织器官中，由于常规化疗药物不易渗透，也仍可有白血病细胞浸润。为争取患者长期无病生存(DFS)和痊愈，必须进行CR后治疗，有条件者可做骨髓移植。

[处方1]

长春新碱 1.5mg/m2静脉注射 第1、8、15、22天

泼尼松 20mg/m2每天3次 口服 第1～28天

适应证：ALL患者。

分析：长春新碱(VCR)具有使细胞分裂(有丝分裂)在中期停止的作用，治疗急性淋巴细胞性白血病疗效较好;主要毒副作用为末梢神经炎和便秘。长春新碱和泼尼松组成的VP方案是急淋诱导缓解的基本方案。

[处方2]

长春新碱 1.4mg/m2静脉注射 第1、8、15、22天

泼尼松 20mg/m2每天3次 口服 第1～28天

柔红霉素 45mg/m2缓慢静脉注射 第1、2、3天

适应证：ALL患者。

分析：柔红霉素为第一代蒽环类抗肿瘤抗生素，是一种周期非特异性化疗药物。主要用于各种类型的急性白血病、红白血病、慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤。VP加蒽环类药物(如柔红霉素，DNR)组成DVP方案，完全缓解率可提高至70%以上，但蒽环类药物有心脏毒性作用，对儿童尤甚。DNR的累积量达1000mg/m2时，心脏毒性风险为1%～10%。老年人应用柔红霉素时剂量宜减少1/3。多数病例用药4周后骨髓原始细胞可降至完全缓解范围，若4周后骨髓原始细胞稍偏高，则长春新碱及泼尼松可酌情延长疗程2周。

[处方3]

长春新碱 1.4mg/m2静脉注射 第1、8、15、22天

泼尼松 20mg/m2每天3次 口服 第1～28天

柔红霉素 45mg/m2缓慢静脉注射 第1、2、3天

门冬酰胺酶 6000U/m2静脉滴注 第17～28天

适应证：ALL患者。

分析：DVP再加门冬酰胺酶(L-ASP)即为DVLP方案，L-ASP可延迟复发、延长无病生存期，是大多数ALL采用的诱导方案。每次注射前须备有抗过敏反应的药物及抢救器械。凡首次采用本品或已用过本品但已停药1周或1周以上的患者，在注射本品前须做皮试。皮试的药液可按下列方法制备:将5ml的灭菌注射用水或氯化钠注射液注入小瓶内摇动，使小瓶内10000U的门冬酰胺酶溶解，从小瓶内抽取0.1ml(每1ml含2000U)，注入另一瓶含9.9ml稀释液的小瓶内，从而制成浓度约为每1ml含20U的皮试药液。用0.1ml皮试液(约为2.0U)做皮试，至少观察1小时，如有红斑或风团即为皮试阳性反应，不能应用本品治疗。L-ASP的主要副作用为肝损害、胰腺炎、凝血因子及白蛋白合成减少和过敏反应。

治疗后14天复查骨髓，若未缓解，加用柔红霉素50mg/m2于第15天静脉注射1次。于治疗后28天复查骨髓，若未缓解，再加如下疗程：长春新碱2mg，静脉注射，第29、36天。泼尼松20mg/m2,每天3次，口服，第29～42天。柔红霉素50mg/m2，静脉注射，第29～30天。门冬酰胺酶6000U/m2，静脉注射，第29～35天。

以上药物联合化疗，作用于细胞周期不同阶段，通过不同作用机制，协同杀灭白血病细胞。泼尼松与其他药物合用，可降低对骨髓的毒性，提高疗效。

[处方4]

柔红霉素 25～45mg/m2缓慢静脉滴注 第1～3天

阿糖胞苷 100mg/m2静脉注射 第1～7天

适应证：AML患者。

分析： 结合前面处方分析内容，此两药联用效果较好。60岁以下患者，总CR率为63%(50%～80%)。

[处方5]

柔红霉素 30～60mg/m2缓慢静脉滴注 第1～3天

阿糖胞苷 100mg/m2静脉注射 第1～7天

依托泊苷 60～100mg/m2静脉注射 联用3～5天

适应证：难治性AML患者。

分析：依托泊苷(VP-16)为细胞周期特异性抗肿瘤药物，作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ，形成药物-酶-DNA稳定的可逆性复合物，阻碍DNA修复。可用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤、睾丸肿瘤、膀胱癌、前列腺癌、胃癌、绒毛膜上皮癌、卵巢癌、恶性葡萄胎等疾病。

本方案治疗难治性AML效果较好，主要不良反应为骨髓抑制、粒细胞减少及血小板减少，未发现心、肝、肾毒副作用。

[处方6]

三尖杉酯碱 3～6mg/m2静脉注射 第1～7天

阿糖胞苷 150mg/m2静脉注射 第1～7天

适应证：AML患者。

分析：此方案为HA方案，诱导治疗AML完全缓解率为60%～65%。治疗时，如应用2个标准疗程仍未完全缓解提示患者原发耐药存在，需换方案。

[处方7]

三尖杉酯碱 1～4mg/m2静脉注射 第1～7天

长春新碱 2mg/m2静脉注射 第1天

阿糖胞苷 100mg/m2静脉注射 第1～7天

泼尼松 10mg/m2每天3次 第1～7天

适应证：难治性AML患者。

分析：本方案可用于诱导治疗难治性AML。

[处方8]

全反式维甲酸 10～15mg/m2每天3次 口服直至完全缓解

适应证：急性早幼粒细胞白血病(APL)患者。

分析：全反式维甲酸(ATRA)可诱导带有t(15;17)(q22;q21)/PML-RARα融合基因的早幼粒白血病细胞分化成熟。应用ATRA至完全缓解后立即接受常规化疗。ATRA＋化疗的完全缓解率为70%～95%。应用此药物时应该警惕“维甲酸综合征”，此征多见于APL单用ATRA诱导过程中，发生率为3%～30%，发生机制可能与细胞因子大量释放和黏附分子表达增加有关。临床表现为发热、体重增加、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、皮肤水肿、低血压、急性肾衰竭，甚至死亡。初诊时白细胞较高及治疗后迅速上升者易发生ATRA综合征。治疗包括暂时停服ATRA，吸氧，给利尿药，地塞米松10mg静脉注射，白细胞单采清除和化疗等。ATRA的其他不良反应为头痛、颅内压增高、骨痛、肝功能损害、皮肤与口唇干燥、阴囊皮炎溃疡等。