PET-CT显像剂在神经系统疾病诊断中的应用进展

李英华, 关 锋, 林承赫

PET-CT(正电子发射计算机断层显像)可在分子水平上反映细胞代谢、细胞受体活性、核酸合成与细胞基因改变,从而达到早期诊断疾病的目的。随着PET-CT诊断技术的发展和分子生物学技术渗入到核医学领域,PET-CT显像剂的研发成为当今热点[1,2]。本文对 PET-CT显像剂在神经系统疾病中的临床应用和发展前景进行综述。

1 诊断脑肿瘤的PET-CT显像剂

1.1 代谢显像剂

1.1.118F-FDG 18-氟-2-脱氧-D-葡萄糖,是一种脱氧葡萄糖类似物,属于葡萄糖代谢显像剂,是目前PET-CT检查中应用最广泛的非特异性正电子放射性药物。18F-FDG测定葡萄糖代谢灵敏度很高,多数肿瘤具有较高的葡萄糖利用率,主要用于肿瘤、脑、心血管方面的诊断。葡萄糖在细胞内被己糖激酶磷酰化成葡萄糖-6-磷酸,进一步被糖原酵解生成葡萄糖-1-磷酸盐或果糖-6-磷酸,之后生成糖原和丙酮酸盐[3]。而18F-FDG被酰化成 18-氟-2-脱氧葡萄糖-6-磷酸盐,由于底物和酶不匹配,不能进行下一步反应而滞留在细胞内,从而可以使肿瘤组织显像[4]。18F-FDG是目前应用最广泛的代谢显像剂,可应用于脑部肿瘤的诊断、术后放疗化疗的监测等。18F-FDG属于非特异性 PET-CT显像剂,某些分化程度较高的肿瘤细胞,对18F-FDG的摄取并不高,导致假阴性的临床诊断;而炎症、肉芽组织对18F-FDG的摄取较高,导致假阳性的诊断。为了提高对肿瘤诊断的准确性,通常可以采取延迟显像或者使用特异性的 PET-CT显像剂[5]。另外,18FFDG还可用于痴呆、癫痫、脑血管疾病、抑郁症等疾病的鉴别诊断。脑功能研究方面,通过18F-FDG观察局部脑功能与糖代谢之间的关系。

1.1.218F-FLT 18-氟-3'-脱氧-3'-胸腺嘧啶核苷,是一种嘧啶类似物,属于核酸代谢显像剂,它参与DNA的合成,18F-FLT通过被动扩散和Na+离子依赖的载体进入细胞,在胸腺嘧啶核苷激酶 1的作用下发生磷酸化,生成的磷酸盐滞留在细胞内,是一种很有前景的细胞增殖正电子显像剂,用于增殖性脑肿瘤的诊断[6,7]。

1.1.318F-FET 氧-(2-18-氟-乙基)-L-酪氨酸,是人工合成的氨基酸,属于氨基酸代谢显像剂,不能合成到蛋白质中,但能浓聚到肿瘤细胞中,使脑组织与周围正常组织的放射性比值增高,肿瘤边界清楚,图像清晰容易辨认,是一种新型的脑肿瘤显像[8]。

1.1.418F-FCH和18F-FECH 18-氟-甲基胆碱和 18-氟-乙基胆碱,属于磷脂代谢显像剂,它们与11C-胆碱具有相类似的显像效果,主要用于前列腺癌和脑瘤的诊断,其优点是半衰期长,肿瘤显像清晰,边界清楚,周围正常组织摄取少[9]。

1.1.511C-蛋氨酸(11C-MET) 是目前应用最广泛的氨基酸代谢显像剂,主要用于脑肿瘤的诊断,11C-MET代表了体内氨基酸的转运,代谢和蛋白质的合成情况。11C-MET在肿瘤中摄取增加主要反映氨基酸转运活性增加,并间接表明蛋白质合成增加[10]。与 FDG相比,11C-MET的优点是肿瘤/正常组织(T/N)比值高,图像清晰,易于诊断,且11C-MET在炎症部位不像18F-FDG那样浓聚,易于区别肿瘤与炎症。主要用于脑胶质瘤的诊断,可以鉴别放疗后无菌性炎症和肿瘤的复发[11]。

1.1.611C-胆碱(11C-choline) 属于磷脂代谢显像剂,是理想的脑肿瘤显像剂。细胞利用胆碱作为合成磷脂的前体,胆碱首先在胆碱激酶的催化下,利用三磷酸腺苷提供的磷酸,形成磷酸胆碱,大多数肿瘤组织中磷酸胆碱含量升高,肿瘤摄取胆碱增加,故原发肿瘤均显像[12]。胆碱代谢显像剂的特点是肿瘤组织周边本底放射性非常低,肿瘤组织显像清晰,11C-胆碱在脑转移灶诊断中的准确性明显高于18FFDG,可以区分高分化脑胶质瘤和低分化脑胶质瘤,对于治疗后的脑胶质瘤患者,可发现术后残余病灶,并对肿瘤坏死区进行提示,监测复发[13]。

1.1.711C-TdR11C标记的胸腺嘧啶核苷,属于核酸代谢显像剂。参与 DNA合成,静脉注射11C-TdR后,其在血液中清除快,肿瘤细胞因细胞增殖快,从而摄取高而显像。注射显像剂 20min,脑肿瘤就可清晰显像,11C-TdR在评价肿瘤治疗效果方面比18F-FDG更灵敏。

1.2 乏氧显像剂18F-FMISO(18-氟-羟基丙基-2-硝基咪唑),属于乏氧显像剂。FMISO是硝基咪唑类化合物,是放疗中常用的放射增敏剂,它能浓聚于乏氧细胞,可用于乏氧细胞的显像[14]。18F-FMISO在评价放疗的乏氧状态中起了重要的作用,适用于18F-FDG不易鉴别的肿瘤,同时与18F-FDG结合可以勾画肿瘤的生物靶区以确定最佳的治疗视野[15,16]。

1.3 放射性探针18F-阿昔洛韦(18F-AVC)是放射性探针,将其注入构建的携带单纯疱疹病毒胸腺嘧啶核苷激酶基因(HSV-TK)的腺病毒载体的患者体内,进行 PET-CT显像,可以用于基因治疗时监测体内的基因表达[17]。

2 诊断帕金森病的PET-CT显像剂

2.118F-FDOPA 3-氧-甲 基 -6-18-氟 -L-多 巴 ,为 L-多 巴的类似物,属于多巴胺能神经受体显像剂,通过血脑屏障进入脑内,被多巴脱羧酶脱羧变成 L-6-18-F多巴胺,分布于纹状体。是研究大脑突触前多巴胺能神经功能的正电子显像剂,可用于早期帕金森病的鉴别诊断、病程评价及疗效评价等[18]。

2.211C-β-CFT11C-甲基-N-2β-甲 基酯-3β -(4-氟 -苯基)托烷,多巴胺转运蛋白显像剂,用于帕金森病的诊断。PD是一种中枢神经系统慢性变性疾病,以静止性震颤、运动迟缓、肌张力增高和姿势平衡障碍为主要临床特征,以中脑黑质多巴胺(DA)能神经元丧失、纹状体 DA含量显著性减少为主要病理特点,利用正电子示踪剂11C标记的11C-β-CFT,可以评价脑内 DAT(多巴胺转运蛋白)的功能状态,主要用于研究和监测 DA能神经系统变性、衰退紊乱相关的神经精神疾病,包括运动障碍性疾病和药物滥用成瘾[19]。

2.311C-Raclopride O-氧基-11C-雷氯必利,多巴胺 D2受体拮抗剂,属于受体显像剂。正电子示踪剂11C标记的Raclopride多巴胺D2受体显像剂,主要用于早期和中晚期帕金森病(PD)患者D2受体功能状态的评价,有利于临床诊断和疗效监测,也可用于精神分裂症、垂体腺瘤等疾病的研究[20,21]。

3 诊断癫痫病的PET-CT显像剂

3.111C-FMZ11C-氟马西尼,是苯二氮卓受体拮抗剂,属于受体显像剂,可用于癫痫灶的定位及评价外科癫痫手术的效果。11C-FMZ还可用于脑卒中后缺血半暗带(指经及时治疗后有可能被挽救的缺血脑组织区域)的精确鉴别。大脑皮质中富含 γ-氨基丁酸受体,其对缺血性损伤极为敏感,当缺血发生后,表面形态受损的神经元(最终将梗死),11C-FMZ与 BZR(苯并二氮卓受体)结合显著下降,而功能虽受损但形态完整的神经元(缺血半暗带)则结合正常[22]。研究表明,在急性缺血性卒中时,11C-FMZ受体显像能更特异、更可靠地对缺血半暗带与不可逆性损伤组织进行早期精确鉴别,同时还能早期预测脑梗死恶性病程地发生,因而有助于选择适于急性介入治疗的患者和制订正确的治疗策略。

3.211C-GR89696 是阿片受体显像剂,阿片受体主要分布在中枢神经系统、外周系统、内分泌系统和胃肠道,与多种生理功能有关。11C标记的GR89696阿片受体显像剂在癫痫患者脑中放射性明显高于正常人。

3.311C标记的 5-羟色胺受体(5-HT)显像剂 与精神焦虑、抑郁有关。11C标记的 5-HT1A受体显像剂有WAY100635,即 N-(2-(1-4-2-甲氧基苯)-1-哌嗪 )乙基-N-(2-吡啶)-环乙烷酰胺[23]。5-HT2A受体显像剂则主要是18F标记的18F-MSP和18F-setoperone[24]。

4 诊断阿尔茨海默病的PET-CT显像剂

4.118F-FDDNP 2-{1-[6-2-18-氟-乙基 (甲基 )氨 ]-2萘-乙叉}丙二腈,脑内老年斑沉积显像剂,属于放射性分子探针,是非甾类抗炎药物甲氧萘普酸的类似物,它可以通过血脑屏障,与阿尔茨海默病(AD)患者脑内的老年斑结合,其在脑内的滞留时间明显高于正常对照者[25]。18F-FDDNP有可能成为临床 AD诊断和疗效观察监测的PET显像剂。

4.25-溴-2-(4-N-11C-甲胺基苯)-苯并呋喃11C标记小分子苯并呋喃衍生物,为 β-淀粉样蛋白(Aβ斑块)显像剂,属于受体显像剂,可早期诊断阿尔茨海默病(AD),并对 β-淀粉样蛋白为靶点的各种治疗方法进行评价[26]。

5 评价脑血流灌注的PET-CT显像剂

5.113N标记的放射性药物13N半衰期短(t1/2=9.96 min),因此其应用范围受到限制,主要用于心脏和脑的血流灌注显像。13N-NH3是一种常用的血流灌注显像剂,在血液中清除快,进入脑组织快,在脑中滞留时间较长,可用于脑血管疾病的 PET-CT诊断。

5.215O标记的放射性药物15O水半衰期最短(t1/2=2.05 min),其应用范围极其有限。15O水吸入体内,与血液中的血红蛋白结合,形成氧合血红蛋白,随血流进入组织血管,氧溶解在血中,在细胞内分解,再通过与细胞色素系统提供的氢离子结合,转化为代谢水,根据15O水的代谢变化,可测定局部氧耗量和氧提取分数。15O水主要用于脑血流灌注显像[27]。

6 前景与展望

能够用于神经系统疾病诊断的PET-CT显像剂还有很多种,更多的药物正在研制和开发中。如何获得具有特异性和靶向性的前体或分子探针,使这些终产物具有优良的理化和生物学性能,满足临床需要,这已成为PET-CT显像剂的研究热点[28]。随着核医学设备、核素快速标记技术、分子生物学、核化学和分子药理学的迅猛发展,PET-CT显像剂的研发方向逐渐转向细胞代谢、细胞受体、细胞衰老与凋亡、核酸和基因等方面。只有使用高度特异性的放射性药物才能使 PETCT真正发挥其临床诊断作用,为临床医生提供有价值的诊断依据。PET-CT显像剂具有广阔的应用前景,同样也面临巨大的科学挑战[29]。

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