章 权 周 凯 (浙江中医药大学 310053)
骨质疏松症(Osteoporosis)是以骨量减少、骨微观结构退化为特征,致使骨的脆性增加并易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病[1]。伴随我国人口老龄化进程,骨质疏松症已成为危害我国人口公共健康最严重的问题之一。我国现有老龄人口约1.3亿,骨质疏松症患者达8400万人,占总人口数量的64.6%;预计到2050年,我国老龄人口将达到2.5亿,其中25%~70%可能患有骨质疏松症[2]。
临床上骨质疏松症主要表现为骨痛、身长缩短、驼背畸形、骨折等。对于骨质疏松症的治疗目的是缓解骨质疏松引起的骨痛,减少骨丢失,降低骨转换率,提高骨质量,降低骨折的发生率。目前临床治疗骨质疏松的药物不外乎骨吸收抑制药和骨形成促进药两大类。前者主要包括雌激素、选择性雌激素受体调节剂、降钙素、二膦酸盐等;后者主要包括钙剂、活性维生素D、氟化物、雄激素、甲状旁腺激素、锶制剂等。
1.1 雌激素 以单独应用雌激素来治疗妇女绝经后骨质疏松症被称为雌激素替代疗法(ERT)。雌激素与孕激素合用则称为激素替代疗法(HRT),加用孕激素的目的是为了防止子宫内膜增生。大量临床试验证明HRT和ERT是防治绝经后骨质疏松症的首选方法[3],在骨质明显缺失前服用雌激素效果最佳。其机制主要是通过与骨细胞上的受体结合,促进成骨细胞分泌胶原酶,释放生长因子、细胞因子等提高骨有机质合成和骨重建;同时雌激素可直接抑制破骨细胞性骨吸收,在有效抑制浓度下,雌激素可直接造成破骨细胞凋亡。但其副作用较明显,与乳腺癌、子宫内膜癌的发病存在联系,并能够引发心肌梗死、中风等。2002年7月9日,美国国立卫生研究院宣布,提前终止妇女健康初探(WHI)研究中一项雌激素加孕激素补充治疗组的临床试验,认定这一疗法存在潜在的致病危险[4]。
常用的雌激素有雌二醇、炔雌醇、炔诺酮等。最近Prestwood[5]的研究显示,口服低剂量雌激素(0.25~0.4mg/d)或经皮注射超低剂量(7.5~14μg/d)也可以增加骨密度,降低骨转换率,却没有增加子宫内膜增生和血栓栓塞的危险。7-甲基异炔诺酮(替勃龙)是一种具有弱雌激素样和孕激素样活性及雄激素样作用的药物。Verit等[6]认为,替勃龙可以明显降低骨转化,增加骨密度,低剂量(1.25mg/d)口服就可以保持骨量并降低骨折发生率。
1.2 植物雌激素 植物雌激素是一种存在于中草药及某些植物中的具有与雌激素结构相似又有弱雌激素效能的天然化合物,包括黄酮、异黄酮、木酚素、库玛斯坦等。代表药依普拉封(Ipriflavone)即是从苜蓿类牧草中提取的异黄酮衍生物,既具有雌激素样直接抑制骨吸收和间接促进降钙素分泌的作用,又没有二者的不良反应[7]。Huang 等[8]通过试验观察到,100mg/d对腰椎和股骨颈的骨密度增加明显。有人认为,这是一类很有前途的治疗骨质疏松症的非激素类药物。1.3 选择性雌激素受体调节药(SERM)SERM是一类具有芳环结构,可选择性与雌激素受体ER-α结合的化合物。这类药物可以在骨骼显示雌激素受体激动作用,表现为抑制骨吸收,降低尿钙,改善体内钙平衡;而在乳腺和子宫显示雌激素受体拮抗作用,特别适用于有乳腺癌患病风险的绝经后妇女。有研究证实[9],其第二代药物雷洛昔芬(Raloxifene)能够降低骨质疏松患者48%的脊柱骨折的危险性和80%的雌激素受体阳性的侵袭性乳腺癌危险性。这使得雷诺昔芬成为治疗绝经后骨质疏松症的一个很好的雌激素替代疗法的替代物。新一代选择性雌激素受体调节药拉索昔芬(Lasofoxifene)正处于临床研究中。McClung等[10]通过对410名47~74岁的绝经期妇女为期两年的试验,认为拉索昔芬在增加腰椎骨密度上优于雷洛昔芬。
1.4 降钙素 降钙素是一种由甲状腺C细胞分泌,可降低血钙及血磷的活性多肽。其通过破骨细胞上的降钙素受体抑制破骨细胞的作用,减低其活力及数量,同时抑制骨自溶作用,使骨骼释放钙减少,又使骨骼不断摄取血浆中的钙,使血钙降低。降钙素还可抑制中枢疼痛介质的释放,阻止其受体,增加β-脑啡肽释放以及对下丘脑的直接作用。因此,降钙素适合于治疗骨质疏松性疼痛和不宜用HRT治疗、骨密度低、有骨折史的骨质疏松患者。其副作用常见于面部潮红、恶心、腹泻、尿频等,大剂量可出现继发性甲状腺功能低下。长期用药因使体内产生中和抗体而使受体下调,疗效降低,出现“逃逸”现象,因此短期应用疗效好,但长期效果和预防价值则不确定[11]。这类药物多主张长期间断治疗,用药时需同时服用钙剂。目前,临床常用的降钙素是密钙息(Miacalcic)和益钙宁(Elcatonin)。Chesnut等[12]认为降钙素可改善患者骨质量,增加骨强度,提高骨密度并长期维持,可使椎体骨折的危险度降低36%,非椎体骨折危险度降低66%,有强力有效的镇痛作用。
1.5 二膦酸盐 二膦酸盐是一种稳定的焦膦酸盐类似物,可抑制破骨细胞介导的骨吸收,并且通过成骨细胞增加破骨细胞复原抑制剂的产量,间接抑制破骨细胞,尤其适用于高转换型骨质疏松症的治疗。迄今为止,临床应用二膦酸盐类药物已有三代产品。第1代为依替膦酸盐,在治疗剂量时会引起骨矿化障碍,产生骨软化症,现多采用间歇周期性给药方法;第2代有氯甲双膦酸盐和帕米膦酸钠,均能抑制骨吸收,且对骨骼矿化影响较小,能有效减轻骨痛,现多用于恶性肿瘤引起的高钙血症和溶骨性癌转移引起的骨痛,其作用较第1代二膦酸盐强10~100倍;第3代包括阿伦膦酸钠、利塞膦酸钠等,其抑制骨吸收作用是第1代二膦酸盐的1000~10000倍,且治疗剂量不引起骨矿化障碍,是目前作用最强的骨吸收抑制药。人体对二膦酸盐的耐受性一般较好,不良反应主要是胃肠道和食管的刺激反应。
2.1 钙 钙治疗骨质疏松症的能力在于钙能够降低骨转换,适用于基础钙摄入较低的人群,因此补充钙剂是有意义的。北美和欧洲的学者主张,青少年及70岁以上老年人每日摄元素钙1.0~1.2g,成人每日0.8~1g,绝经后妇女每日1~1.5g。
钙剂是目前预防骨质疏松的最常用药物之一。目前市场上钙剂品种很多,有碳酸钙、枸橼酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙以及活性钙等。碳酸钙在胃内需经胃酸作用转变为可溶性钙盐才能被吸收,老年人胃酸不足,会导致钙吸收不理想。枸橼酸钙吸收优于碳酸钙,可适用于老年患者。乳酸钙和葡萄糖酸钙水溶性较好,但含量较低。活性钙因多数经高温处理,活性成分水溶液呈较强的碱性,对机体的影响仍需深入研究。同时Winzenberg等[13]认为,单纯补钙效果不明显,随部位不同骨密度仅增加1.13%~2.05%,在腰椎和股骨颈上的效果不如前臂明显,一旦停药不能持续,而且发现其效果与剂量间关系不大。
2.2 活性维生素D 活性维生素D被认为是防治骨质疏松的基础药物,多与钙剂合用治疗老年人的骨质疏松症。服用它可增加肠吸收钙离子,保持正性钙平衡;促进骨代谢;提高血钙、血磷浓度,促进骨钙化和成骨细胞功能;抑制甲状旁腺激素分泌;刺激细胞分化;调节免疫功能。
现临床常用的活性维生素D3制剂有1,25(OH)2D3(骨化三醇)、1α(OH)D3(阿尔法D3、荫格旺)。其中,后者需在肝脏内羟化后才能真正变为活性维生素D。有研究以1,25-二羟维生素D3和阿尔法维生素D3治疗绝经后骨质疏松,发现临床症状及生化指标都有不同程度改善[14-15]。Porthous等[16]在评价补充维生素D3对预防跌倒和骨折的效果发现可以降低8%的绝经后妇女跌倒率,降低19%非脊柱骨折并增加骨密度,认为维生素D3有降低患者骨折发生率的趋势。应用维生素D时需要定期测量尿钙。
2.3 氟化物 氟化物可刺激成骨细胞增生,加强成骨细胞的募集分化,持久增加骨小梁的骨量。氟与磷灰石结合后形成氟磷灰石晶体,可更好地对抗因骨吸收导致的骨小梁穿孔,增加骨小梁的厚度,而对皮质骨无明显改善。所以氟化物对骨强度的影响是双向的,小剂量应用可以降低松质骨骨折率,大剂量应用反而使骨皮质变薄,增加骨脆性,使皮质骨骨折率增加。该类药物的代表药是特乐定。目前医学界对于氟化物预防骨质疏松性骨折存在较多争议。陈富强等[17]认为,特乐定有促进骨形成和提高骨密度作用,并且氟化物治疗男女不同类型骨质疏松症患者的机制是不同的。武明鑫[18]认为,适量的氟可以改善骨质疏松病人的骨量和骨代谢,但其适用谱很窄。
2.4 甲状旁腺激素(PTH)甲状旁腺激素主要是与成骨细胞上的特异性受体结合,通过环磷酸腺苷系统刺激成骨细胞分化和骨矿化,同时又可介导破骨细胞溶解骨钙、吸收骨基质。因此,大剂量甲状旁腺激素对骨起分解代谢作用,而间断小剂量应用对骨起同化作用。该类药物特立帕肽于2002年由美国FDA批准用于骨质疏松症治疗。Kung等[19]认为,对于亚洲绝经期后骨质疏松妇女应用特立帕肽比用降钙素的效果更好。Burlet等[20]发现以20μg/d治疗18个月,可增加脊柱骨密度约10%,降低脊椎骨折的65%和非脊椎骨折的53%,而且能够改善骨结构。
2.5 雄激素 雄激素又称为蛋白同化激素,有促进骨细胞增生、加速骨蛋白质合成和矿化、增加骨小梁的体积和骨量的作用。这类药物适用于因衰老、运动减少、服用糖皮质激素导致的骨质疏松症。常用的有睾酮、睾丸素等。给以雄性激素治疗是有效的[21],不仅可以终止骨质疏松的发展,而且还会使骨质疏松逆转,一般需要6~12个月,可使骨密度上升。但性腺功能正常的骨质疏松患者不宜用雄激素。
2.6 他汀类药物 他汀类药物可以通过抑制HMG-CoA还原酶,激活破骨细胞的凋亡,减少破骨细胞的聚集并且强烈刺激骨形态发生蛋白基因表达和蛋白质分泌,促进成骨细胞性骨形成。贾慧英等[22]研究指出,辛伐他汀对大鼠糖皮质激素性骨质疏松有预防作用。但也有学者认为[23]目前上市的他汀类药物用于全身骨刺激是不理想的。
2.7 维生素K 维生素K对骨质疏松的治疗作用,主要是通过增加骨钙素的合成和分泌,促进骨形成,抑制骨吸收,从而提高骨量。Iwamoto等[24]研究发现,绝经后骨质疏松妇女分别以维生素K(45mg/kg)和维生素D3(0.75mg/kg)治疗2年,结果显示患者骨密度增加显著,而联合应用则有协同作用。
2.8 锶制剂 锶制剂的作用机制是通过降低骨吸收、增强骨生成来维持平衡。目前认为它能够持续增加骨密度,可用于骨质疏松的长期治疗。其代表药雷尼酸锶已先后于2004年11月和12月在爱尔兰和英国上市。Tropos[25]的研究显示,本品可使新的非椎骨骨折危险性明显降低,3年内发生髋骨骨折的相对危险性下降39%。Soti[26]的研究显示,接受1~3年的治疗后,椎体骨折和再次骨折的发生率可以减少40%~50%,并同时伴随背痛和身体高度丢失的减少。
骨质疏松症的病因病机现在已基本明确,但对该病进行有效防治仍然是一个值得深入探讨的课题。积极开发疗效更为确切,尤其是针对控制骨形成特异性分子靶的药物,将是今后骨质疏松症药物的研究方向。