乳腺癌新辅助内分泌治疗

徐晓明， 唐金海

1 前言

乳腺癌的内分泌治疗已有100多年的历史。近年来，其治疗策略正在发生深刻变化，尤其是第三代芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors，AI) 的开发应用，使乳腺癌新辅助内分泌治疗日渐受到重视，成为更科学合理地对乳腺癌进行个体化治疗的一个重要手段。乳腺癌新辅助内分泌治疗是近几年才提出的一种乳腺癌辅助治疗的新概念，是指对非转移性乳腺癌在局部治疗前进行的系统性内分泌治疗，其目的是使那些对内分泌治疗敏感的乳腺癌原发病灶和区域淋巴结肿瘤缩小降期，为外科手术创造条件，从而提高乳腺癌的局控率并为需要行乳腺切除术的患者提供保留乳房的机会[1]。乳腺癌为激素依赖性肿瘤[2]，约60%～70%的癌细胞膜表面有雌激素受体(estrogen receptor, ER)或者孕激素受体(progesterone receptor, PR)，患者雌激素受体检测呈阳性表达。新辅助内分泌治疗能够提供肿瘤激素敏感性方面的临床资料，可以更有效地指导术后辅助治疗。新辅助内分泌治疗适用于绝经后雌激素受体阳性的乳腺癌患者，尤其是不能耐受化疗的老年患者和一般情况较差且伴有较多合并症的患者。另外，临床研究发现，新辅助化疗后达到病理缓解的90%患者雌激素受体呈阴性，而受体阳性者疗效相对较差，新辅助内分泌治疗可能是提高这部分患者疗效的必要措施和补充。

2 三苯氧胺新辅助内分泌治疗的作用

三苯氧胺(tamoxifen，TAM)是最早用于乳腺癌新辅助内分泌治疗的药物。作为雌激素受体阻断剂，TAM通过细胞色素P450 2D6(CYP2D6)代谢成为活性产物endoxifen而发挥抗肿瘤作用，作用机制是通过和雌激素竞争与受体蛋白结合，形成药物-受体复合物，这种无活性的复合物抑制肿瘤细胞内雌激素的活性，阻断E-ER复合物介导的基因转录、DNA合成，使肿瘤细胞停滞于G1期，减少S期细胞的比例，抑制癌细胞生长。TAM早期的新辅助内分泌治疗研究都是在高龄乳腺癌患者中进行的，并且没有常规检测激素受体的表达情况。结果表明，用TAM进行中位期为1.5～9个月的治疗后，临床有效率可达到37%～81%，新辅助内分泌治疗后再进行外科手术可以有效降低乳腺癌的局部复发率并减少乳腺癌的病死率，提示单药TAM对可手术乳腺癌患者的疗效相当理想。Mauriac等[3]回顾性研究了199例50～70岁ER阳性乳腺癌用TAM进行新辅助内分泌治疗，治疗后保乳手术率为54%，局部晚期乳腺癌(locally advanced breast cancer, LABC)可手术切除率为44%，初步显示新辅助内分泌治疗的切实可行。Horobin等[4]和Kenny等[5]的临床研究也发现，对TAM新辅助治疗有效的患者，术前TAM治疗可以使肿瘤降期，并提高保乳手术的成功率，其长期生存率明显高于对TAM治疗无效的患者，正是这些研究和临床试验奠定了新辅助内分泌治疗乳腺癌的基础。

3 第三代芳香化酶抑制剂的辅助内分泌治疗

早期新辅助内分泌治疗的研究发现TAM起效时间较长，最大疗效通常出现在治疗后3个月左右，最长的约需9个月，达到完全缓解可能还需要更长的治疗时间，理想的治疗持续时间尚不明确[6]。药物代谢动力学研究显示，TAM用于乳腺癌新辅助内分泌治疗至少需要5周以上才能达到稳定的血浆药物浓度，而大部分的第三代AI则可在短短数天内迅速达到机体所需的药物浓度。国际多项大型临床试验研究也显示第三代AI的疗效明显高于TAM，在乳腺癌新辅助内分泌治疗领域中，第三代AI的应用研究开始崛起并引起了更广泛的关注。

AI分为与芳香化酶不可逆结合的甾体类AI(依西美坦，exemestane)及与芳香化酶可逆性结合的非甾体类AI(阿那曲唑，anastrozle；来曲唑，letrozle)。研究表明，乳腺癌的基质和间质细胞中有芳香化酶的过表达，可以合成雌激素从而刺激激素敏感性乳腺癌细胞的增殖。采用AI对乳腺癌的新辅助内分泌治疗的临床研究提示，AI可能主要是通过抑制乳腺癌组织内高表达芳香化酶的活性而起作用的，而并不是通过降低循环血内的雌激素水平起作用[7]。第三代AI中的阿那曲唑、来曲唑和依西美坦是近年来研究最多且最深入的，与第一代和第二代相比，其抑制全身芳香化酶活性和雌激素水平的效力达97%以上，选择性更好，特异性更强，耐受性更好，且无交叉耐药性，不良反应少，对皮质醇或醛固酮代谢几乎没有影响。

来曲唑是第三代高选择性非类固醇类AI，可以竞争性地与细胞色素P450酶亚单位的血色素结合，从而抑制芳香化酶，导致雌激素在所有组织中的生物合成减少。与氨鲁米特(AG)相比，来曲唑在体内活性强150～250倍，体外活性要强10 000倍。临床研究表明，给予Letrozle 2.5 mg/d可抑制99%的芳香化酶，尤其能降低肿瘤内的芳香化酶水平。结果显示，2.5 mg/d来曲唑组的中位治疗失败时间(TTF)、中位疾病进展时间(TTP)和总生存时间均明显优于TAM和AG。国际乳腺组BIG 1-98(Breast International Group 1-98)试验是关于来曲唑作为绝经后早期乳腺癌辅助治疗与TAM单药或序贯用药对比的Ⅲ期临床试验。试验将8 028例绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者随机分成4组：TAM 5年、来曲唑5年、TAM 2年序贯来曲唑3年和来曲唑2年序贯TAM 3年。2008年12月第31届圣安东尼奥会议(SABCS)报道，76个月的中位随访显示，来曲唑相对于TAM在无病生存率(disease free survival, DFS) (HR=0.88, 95% CI 0.78～0.99;P=0.003)和局部及远处复发率(TDP)(HR=0.85, 95% CI 0.72～1.00;P=0.005)方面，来曲唑均具有显著的优势，而且总生存率(OS) (HR=0.87; 95% CI 0.75～1.02;P=0.08)也显示出一定的优势。MA17试验也证明了来曲唑是第一个、也是目前唯一能使乳腺癌患者通过后续强化辅助治疗显著提高无病生存率而受益的药物。

阿那曲唑是非甾体类AG的衍生物，第三代高选择性AI。与AG相比，阿那曲唑能抑制芳香化酶活性95%以上，而不影响体内肾上腺皮质激素和醛固酮水平。国际多中心的ATAC(Arimidex,Tamoxifen Aloneor in Combination) 试验进行了阿那曲唑与TAM的疗效对比，试验共入组9 366 例激素受体阳性绝经后妇女，比较5年阿那曲唑、TAM以及两者合用的疗效差异。Forbes在2007年第30届美国圣安东尼奥乳腺癌会议上报告了ATAC研究中位随访100个月的结果，研究显示阿那曲唑比TAM显著提高了DFS(HR=0.85, 95% CI 0.76～0.94;P=0.003)、无疾病复发时间(TTR)(HR=0.76, 95 % CI 0.67～0.87;P=0.000 1)及无远处复发时间(HR=0.84;P=0.022)，并显著降低对侧乳腺癌 (HR=0.60, 95% CI 0.42～0.85;P=0.004)的发生。但是两组在OS上的差异无统计学意义。表明对于绝经后激素敏感性乳腺癌，阿那曲唑的远期疗效和安全性优于TAM。ABCSG 8、ARNO 95和ITA等3个试验也均显示相似结果。

依西美坦是类固醇类芳香化酶失活剂，直接作用于芳香化酶的活性基因，不可逆地与芳香化酶的底物结合，引起芳香化酶的失活, 从而明显降低绝经妇女血液循环中的雌激素水平，因其作用机理不同，所以对其他AI治疗失败的患者也有效。IES 031 (Intergroup Exemestane Study 031)是对比依西美坦与TAM疗效的一项随机、双盲的对照试验。共纳入4 742例绝经后受体阳性的乳腺癌患者，在手术后先用TAM 2～3年(20 mg/d)，然后随机分为2组，一组(2 362例)改用依西美坦治疗(25 mg/d)，另一组(2 380例)继续接受TAM治疗2～3年。主要研究终点为无瘤生存期。随访42个月的结果显示，依西美坦组患者的局部复发率、远处转移率和对侧乳腺癌的发生率均明显降低。与TAM 组相比，依西美坦组未经校正的风险比为0.68(P<0.001)，表明在随机分组后3年时，患者的乳腺癌复发风险下降了32%。两组DFS分别为91.5%与86.8%，表明依西美坦组患者绝对受益率增加了4.7%；以无乳腺癌生存进行分析，显示两组的风险比为0.63(95%可信区间为0.51～0.77,P=0.000 01)；此外，依西美坦组无远处转移的生存率也高于TAM组(风险比0.66,P=0.000 4)。2008年12月第31届圣安东尼奥会议上，美国著名的肿瘤专家Stephen Jones也公布了来自9个国家共9 775例的TEAM试验分析结果，接受依西美坦治疗的患者DFS风险下降了17%，RFS(无复发生存率)风险下降了15%，远处转移风险下降了19%，随访5年的分析结果将在2009年底公布。上述结果提示AI可成为乳腺癌辅助治疗的首选有效药物。

4 第3代AI在新辅助内分泌治疗中的地位

以上这些著名的临床试验无论在复发、转移性乳腺癌，还是术后辅助内分泌治疗等方面，结果均显示第三代AI较TAM有更好的疗效，这为新辅助内分泌治疗带来了新的希望，成为第三代AI在新辅助内分泌治疗乳腺癌应用上的理论基石和循证医学依据。但相比于辅助内分泌治疗，新辅助内分泌治疗是否更具有优越性，在哪些类型的病例中应用更具优势，AI在新辅助内分泌治疗中的作用和地位等问题尚有待进一步研究，目前相关的随机试验资料非常有限，文献报道亦不多见。

迄今为止，新辅助内分泌治疗乳腺癌的临床试验主要在绝经后激素受体阳性的两类患者中进行，即绝经后的老年乳腺癌、局部晚期乳腺癌患者。最早在Edinburgh的研究表明，对绝经后受体阳性的乳腺癌患者给予第三代AI行新辅助内分泌治疗会有更好的疗效。Dixon等[8]对24例绝经后受体阳性的LABC患者进行3个月新辅助内分泌治疗，临床有效率达96%，其中临床完全缓解率为29%，部分缓解率为67%，病理完全缓解率为4%。在此试验基础上，1998年3月至1999年8月全球16个国家的55个临床中心，协作开展了一项至今为止样本数最多的国际性随机双盲对照试验(P024试验)[9]。该研究首次作为乳腺癌新辅助内分泌治疗比照研究，主要针对绝经后雌激素受体和(或)孕激素受体阳性的乳腺癌患者进行新辅助内分泌治疗，比较来曲唑和TAM的疗效。结果显示，共337例绝经后ER(+)和(或)PgR(+)原发性乳腺癌患者随机进入来曲唑组和TAM组，新辅助治疗4个月后，来曲唑和TAM的临床有效率分别为55%和36%，保乳手术成功率分别为45%和35%，来曲唑的疗效明显高于TAM。Paepke等[10]针对有效病例延长用药时间能否进一步提高新辅助内分泌疗效进行了一项开放性临床试验，33例入组患者分别服用来曲唑2.5 mg/d 4个月和8个月，结果有效率分别为57%和90%(P=0.039 3)，提示新辅助内分泌治疗8个月的疗效可能更好。Renshaw等[11]同样用来曲唑2.5 mg/d对142例绝经后乳腺癌行新辅助内分泌治疗，3个月后评估有效者继续用药，最长达12个月，结果也显示，对来曲唑有效者，3个月后继续用药可使肿瘤进一步缩小。至目前为止，新辅助内分泌治疗的理想治疗持续时间尚不明确, 早期的临床研究发现，新辅助内分泌治疗的最高疗效通常出现在治疗后3个月左右, 不同的新辅助内分泌治疗方案最大起效时间可能略有差别。Edinburgh临床研究中心建议, 新辅助内分泌治疗的时间为3个月[12]。

用第三代AI阿那曲唑进行乳腺癌新辅助内分泌治疗的另一个较大样本的多中心、双盲随机试验是the Immediate Preoperative Arimidex Alone or in Combination with Tamoxifen (IMPACT)试验[13]。330例绝经后ER(+)和(或)PgR(+)乳腺癌患者入组，3个月后评价疗效，两组的有效率无差异，但阿那曲唑组手术的保乳率(46%)高于TAM组(22%) (P=0.03) 。阿那曲唑与TAM对照研究的另一项新辅助内分泌治疗是Preoperative Arimidex (anastrozole) Compared with Tamoxifen (PROACT)试验[14]。451例绝经后ER(+)原发乳腺癌术前随机进入阿那曲唑组和TAM组，用药3个月后手术。疗效评估用超声测量肿瘤的最大径，缩小>30%者为有效, 阿那曲唑和TAM组有效率分别为39.5%和35.4%，两组差异无统计学意义。IMPACT和PROACT两项试验并未获得像ATAC试验所显示的阿那曲唑的疗效明显优于TAM的结果，可能与两试验用药时间较短有关。但在同样是与TAM作为对照的类似于这两个试验的P024试验中，无论是从临床还是从影像学上评价疗效以及保乳手术率，来曲唑均明显优于TAM，就目前的文献资料来看，在第三代AI中，来曲唑对乳腺癌原发肿瘤的疗效似乎更好。Miller等[15]进行的一项小样本研究结果也显示，在乳腺癌新辅助内分泌治疗中，来曲唑、阿那曲唑及TAM均可使乳腺癌肿块缩小，但来曲唑、阿那曲唑的有效率分别为88%、72%，TAM有效率为46%。AI组与TAM组之间相比差异有统计学意义(P<0.001)，以来曲唑的疗效更好。

依西美坦用于乳腺癌新辅助内分泌治疗的资料甚少，意大利、西班牙、法国及奥地利等国家开展的依西美坦新辅助内分泌治疗多中心试验[16-17]，选取不同肿瘤分期的绝经后乳腺癌患者，每日予依西美坦25 mg口服持续3～6个月，主要探索患者于术前短期应用依西美坦后病情缓解状况。德国则启动依西美坦新辅助内分泌治疗试验[18-19]，比较术前单用依西美坦与依西美坦+泰索帝/表阿霉素/紫杉醇的疗效。英国Cameron等[20]选取雌激素受体阳性的绝经后进展期乳腺癌患者50例，随机分组后序贯交替使用依西美坦与来曲唑各8周，用以明确在进展期乳腺癌中依西美坦与第三代AI在肿瘤生物学效应、临床缓解率等方面的差异，尤其是依西美坦对芳香化酶活性及循环中激素水平的影响。目前有关的研究还在继续进行之中。

目前的研究表明，AI在新辅助内分泌治疗绝经后雌激素受体和(或)孕激素受体阳性的乳腺癌中发挥了重要作用。近期目标已达到治疗后肿瘤缩小，使原先不能手术切除的乳腺癌重新获得切除的机会；增加了保乳手术的可能性，降低了局部复发率。最终目标是提高乳腺癌患者的生存率。将来的研究可以得到新辅助内分泌治疗后有关总生存期、无瘤生存期和不良反应的更详实的资料。随着前瞻性、多中心、随机临床研究的进一步深入，新辅助内分泌治疗试验尚可进行肿瘤生物标志物的预测研究，目的是提供对肿瘤治疗耐药性和敏感性的试验数据，并通过与其他重要的辅助治疗研究相结合，为乳腺癌提供系统化的综合治疗方案。

5 我们的经验与体会

我院近年对23例绝经后雌激素受体阳性Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者开展了新辅助内分泌治疗，分组采用来曲唑2.5 mg/d，依西美坦25 mg/d口服，平均用药3个月，1个月为1 周期，每周期复查全部目标病灶，作好体表皮肤标记，作出疗效评估。入组条件：(1)经病理组织学或粗针穿刺组织学确诊为乳腺癌；(2)具有可测量或可评估的病灶；(3)雌激素受体(ER)和(或)孕激素受体(PR)阳性；(4)年龄≥60岁的患者；(5)服药时间4 周以上；(6)一般情况较差，伴有心肝肾等并发症，且有化疗相对或绝对禁忌证者。治疗结果：临床触诊评价疗效OR 77%，B超评价疗效OR 61%，保乳手术率16%，与现有文献的报道相似。治疗过程中我们独特地采用肿瘤免疫组化和检测肿瘤生物学标记指导新辅助治疗，以求疗效最大化。我们发现，患者ER阳性程度与治疗效果成正比，如来曲唑组1例81岁老年乳腺癌，左乳外上象限肿瘤大小6.5 cm×7.5 cm，ER阳性水平评分8分，治疗2个月后超声测量肿瘤的最大径缩小>70%，现肿瘤直径2 cm，拟继续来曲唑治疗1个月后行保乳手术。我们认为高水平ER阳性可能提示新辅助内分泌治疗效果更好，这可能与ER的异构体ERβ2在肿瘤中表达有关。治疗中我们同时观察到PR高表达患者的疗效却并不与之成正比例关系，但肿瘤增殖指标Ki-67在治疗前后的受抑制程度却大于PR阴性患者，其原因有待进一步研究。

乳腺癌新辅助内分泌治疗的初步研究让我们体会到，虽然该模式目前尚未成为乳腺癌的常规治疗方法，但对于绝经后ER阳性的局部晚期乳腺癌，对于新辅助化疗的疗效相对较差却又适合新辅助内分泌治疗的患者，对于高龄体弱或同时伴有重要脏器疾病者，难以耐受化疗不良反应的老年乳腺癌患者，新辅助内分泌治疗为她们提供了一个很好的治疗选择。尤其是高龄乳腺癌患者，其特点为卵巢功能减退，肿瘤生长缓慢，淋巴转移晚，受体阳性率高，加之新辅助内分泌治疗毒性反应轻，患者生活质量高，与化疗、放疗相比，内分泌治疗作为新辅助治疗显示了其独特的优势。

6 前景与展望

迄今，所有第三代AI用于乳腺癌新辅助内分泌治疗的研究均为小样本的临床试验，病例数有限，随访时间也短。新辅助内分泌治疗是否能改善患者的总生存率和无病生存率，新辅助内分泌治疗在早期乳腺癌中的应用是否更具优越性，是否可以联合用药，最佳疗程如何，疗效可否预测等问题，尚有待大样本、大规模的随机临床试验进一步研究解决。我们相信随着基础和临床研究的深入，乳腺癌新辅助内分泌治疗将会拥有更广阔的应用前景。

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