Th17细胞和Treg细胞在人类常见疾病中的表达及相互关系

王伟伟 综述 沈 茜 审校 （第二军医大学长海医院实验诊断科,上海 200433）

Th17细胞和Treg细胞在人类常见疾病中的表达及相互关系

王伟伟 综述 沈 茜 审校 （第二军医大学长海医院实验诊断科,上海 200433）

辅助性17细胞（T help 17 cells,Th17）是近来发现的一种不同于Th1型和Th2型细胞、产生IL-17的Th细胞亚群,在自身免疫性疾病、感染、肿瘤等疾病中发挥着重要的作用。调节性T细胞（regulatory T cells,Treg）是一类具有免疫抑制作用的T细胞亚群,是近年来免疫学研究中的又一个热点。该类细胞不仅参与免疫应答/免疫耐受的调控,而且在肿瘤免疫和移植排斥免疫中也具有重要的作用。Th17和Treg各自领域的研究已经取得了一定的研究成果,目前研究者们更感兴趣的是Th17和Treg在一些重大疾病中的作用以及相互关系,本文就此方面做一综述。

1 Th17细胞

近来研究发现,机体存在一种新型的不同于1型和2型的CD4+效应T细胞——辅助性17细胞（T help 17,Th17）。活化的CD4+T细胞在TGF-β和IL-6同时存在的情况下,经由STAT3通路活化ROR-γt（retinoid-related orphan nuclear receptor,维甲酸相关孤儿受体,Th17型细胞的特异性转录因子）向Th17细胞方向分化。该细胞具有独立的分化和发育调节机制,并特异性地产生IL-17效应因子。IL-17包括6个家族成员——IL-17（一般就是指 IL-17A）、IL-17B 、IL-17C、IL-17D（即 IL-27）、IL-17E（即 IL-25）和IL-17F[1,2]。很多证据证明IL-17A和IL-17F可以诱导表达多种促炎因子、趋化因子,IL-17的表达和多种免疫失调性疾病相关。除了特征性IL-17外,Th17同时还可以分泌其他多种细胞因子如IL-21、IL-22等[1,2]。

2 Treg细胞

调节性T细胞（regulatory T cells,Treg细胞）是体内存在的另一类功能独特的T淋巴细胞亚群,它能够分泌IL-4、IL-10和TGF-β,对效应T淋巴细胞具有抑制作用,还参与了自身免疫性疾病、移植免疫、肿瘤免疫等,是近十年研究的一大热点。根据Treg细胞来源的不同可将其分为天然型调节性T细胞（naturally occurring regulatory T cells,nTreg）和诱导性（或称适应性）调节性 T细胞（induced regulatory T cells,iTreg）2种。天然型Treg细胞（CD4+CD25+Treg细胞）是由胸腺细胞自然分化发育而来的一个主要Treg细胞亚群;诱生型Treg细胞如Th3、Tr1（iTreg的两个常见亚型,Th3分泌TGF-β而Tr1分泌IL-10）是外周成熟CD4+CD25-T细胞在受到特异性抗原刺激并在细胞因子的诱导下转化的具有Treg细胞功能特征的细胞亚群。大量证据证明nTreg是以细胞间接触的方式起作用,如果CD4+CD25+Treg细胞不与靶细胞直接接触,就不能发挥其抑制靶细胞活性的功能;而iTreg是以细胞因子依赖的途径发挥作用[3]。Treg与多种免疫性疾病的发病机制或免疫状态密切相关,不仅参与自身免疫耐受调节,而且在肿瘤免疫和移植免疫中也具有重要的作用。

3 人类疾病中Th17细胞与Treg细胞之间的关系

在不同细胞因子作用下初始CD4+T细胞活化后向不同的亚型分化。在TGF-β存在时诱导初始T细胞分化为Treg,在TGF-β和IL-6共同存在时诱导初始T细胞分化为Th17。由于TGF-β是诱导调节T细胞产生、维持其功能的重要细胞因子,TGF-β参与Th17与Treg细胞分化的现象提示,Th17细胞与Treg细胞之间存在某种联系。有研究发现,小鼠体内Th17和iTreg产生于同一前体细胞——CD4+Foxp3-的T细胞,当加入TGF-β时,此细胞转化为Foxp3+的Treg细胞;但是当加入TGF-β和IL-6时,此CD4+Foxp3-的T细胞转化为表达IL-17的Th17细胞。IL-6做为关键细胞因子决定CD4+Foxp3-的T细胞是转化为Treg还是Th17,而且这种转化作用是互相排斥的[5]。虽然,在小鼠内Treg与Th17的分化是互相排斥的,但是还没有足够的直接证据证明人体内Treg与Th17的分化是互相拮抗、排斥的[4]。IL-21能够诱导IL-6缺失T细胞Th17的分化,提示IL-21可能能够取代 IL-6诱导Th17分化,也是Th17和Treg分化的关键因子[6]。IL-21作为Th17细胞的一个自分泌调节因子,在诱导Th17分化、抑制Th1、Treg功能方面发挥着重要作用,其功能与IL-6有着诸多相似性[6],即TGF-β和IL-6/IL-21存在时可以诱导初始T细胞分化为Th17。

Th17细胞的标志性细胞因子IL-17,一直被认为是促炎因子,Th17参与了人或动物多种自身免疫性疾病的发病过程。在各种自身免疫病,包括类风湿性关节炎（RA）、哮喘、系统性红斑狼疮（SLE）,以及多发性硬化症（MS）等患者的血清及组织中检测到了IL-17的高表达。Treg细胞是机体内具有免疫抑制功能的T细胞,Treg细胞能够控制免疫应答的强度,减轻对机体组织损伤。促炎性Th17细胞与抑制性Treg细胞之间平衡的打破在很多炎症及自体免疫疾病中是一个关键因素。

Treg细胞和Th17细胞的相互作用是复杂的,Treg、Th17和细胞因子形成一个网络。在稳定状态下,当免疫系统未活化时,TGF-β促使iTreg产生,iTreg可以抑制炎症反应,并防止自身免疫病的发生。但是在感染后,固有免疫系统产生的IL-6可以抑制iTreg产生,并与TGF-β共同诱导促炎性Th17的分化[5]。免疫与自身免疫应答靠效应T细胞和调节性T细胞（Treg）的制约平衡调节,Treg缺失导致效应T细胞过度增殖,引发自身免疫病。Th17作为CD4+T细胞的新亚型,与Treg的关系对机体疾病的发生发展至关重要。

从表1可见,在人类一些常见疾病中Th17与Treg的关系,进一步分析如下。

3.1 移植排斥反应 许多的研究都揭示,不管是动物模型或是人类移植排斥反应中都有IL-17的表达上调。肾脏移植发生排斥反应的机体内IL-17表达增多[7];在肺移植急性排斥反应期,体内IL-17表达也是上调的[8];在大鼠心血管移植模型中,使用IL-17拮抗剂可以减少受体体内炎性因子如IFN-γ的产生并且可以延长受体存活时间[9]。由此我们可以知道,IL-17在器官移植中所起的是加剧移植排斥反应的作用。但是Th17的另一个细胞因子IL-22在器官移植中的作用却不同于IL-17。有研究显示,IL-22缺陷鼠心脏移植排斥反应加剧,所以认为IL-22的表达有益于防止移植排斥反应的发生[10]。可见,Th17在移植排斥中的作用与其产生的细胞因子有关。

研究发现在肝脏移植的急性排斥反应期后Treg的表达是下调的[11,12]。在一些鼠的模型中,供体特异的Treg细胞可以阻止移植排斥反应的发生,推测供体来源的CD4+CD25+Treg可以抑制器官移植接受者体内的T细胞免疫应答[13]。由此得知,Treg在移植排斥反应中发挥着抑制作用,保护机体免受移植排斥反应的损伤。

辅助T细胞（促炎作用）和调节T细胞（抑制作用）间的平衡关系或许决定移植的排斥或是耐受的发生[14]。

3.2 关节炎、SLE等自身免疫性疾病 许多研究证明IL-17在类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis,RA）中的促炎作用[15],它可以激活或者上调组织损伤机制而导致关节损伤的发生。同时,在RA患者体内多种细胞因子活化,包括IL-1超家族和IL-12超家族[16],IL-17还可以联合局部炎性因子如IL-6、IL-8、基质金属蛋白酶1（MMP-1）和MMP-3等而进一步加剧关节损害[17],但是认为IL-17和IL-32（又称NK4,可以诱导如 TNF-α、IL-1、IL-6的表达,认为其在 RA病理过程中起着关键作用[18]）仍然还是疾病的关键介导因子。近来有研究发现在少年原发性关节炎（Juvenile diopathic arthritis,JIA）患者关节中,分泌IL-17的T细胞也就是IL-17+T细胞很多,而且越是严重的JIA亚型,IL-17+T细胞越高[17,19]。同时,研究者也分析了患者关节内Foxp3+Treg细胞的数量,与IL-17+T细胞表达数量相反;高表达的促炎细胞与关节的病理及临床表型相关,而推测IL-17+T细胞与Treg细胞间的平衡关系是疾病最终走向的关键[19]。除关节炎外,IL-17与人类其他很多慢性疾病的病理发展密切相关,如哮喘、系统性红斑狼疮（SLE）、银屑病、多发性硬化症（MS）和慢性肠炎[20-25],已经证实在这些疾病中IL-17是过量表达的。同时,IL-17还可以促进多种炎性细胞因子的分泌,如IL-6、TNF-α、CC家族的趋化因子等。这些增多的炎性细胞因子提高了局部炎症反应的强度,加重了组织器官的炎性损伤,从而直接影响了疾病的严重程度。不仅是IL-17,Th17的另一细胞因子IL-21在人自身免疫疾病发展中也起着加重疾病发展的作用。炎症性肠病（IBD）[包括溃疡性结肠炎（UC）和克隆病（CD）]患者体内IL-21高表达[26],另有研究显示在RA患者体内IL-21上调效应T细胞的应答[27]。

表1 不同疾病状态中Th17/IL-17和Treg表达及作用Tab.1 Expression and function of Th17/IL-17 and Treg in differentdiseases

而CD4+CD25+调节性T细胞是维持自身免疫耐受的主要细胞之一。Treg可以控制变态反应性疾病,调节机体对病原微生物的应答,维持胃肠的免疫耐受,也可以保护机体免受移植排斥反应的损伤。IBD患者外周血CD4+CD25+Treg细胞比例明显低于疾病缓解期患者和正常对照组IBD患者外周血单个核细胞（PBMC）中Foxp3mRNA表达水平低于缓解期和正常人[28]。将除去了CD25+细胞的CD4单阳性T淋巴细胞过继转移给T细胞缺陷小鼠,能导致宿主各种器官特异性自身免疫病,如炎症性肠病（IBD）、系统性红斑狼疮（SLE）、Ⅰ型糖尿病（IDM）、类风湿性关节炎（RA）等,而将CD4+CD25+T淋巴细胞和CD4单阳性T淋巴细胞同时过继转移给实验小鼠,则能防止自身免疫病的发生[28]。

3.3 感染性疾病 一些病原菌如幽门螺杆菌（Hp）的感染与IL-17的高表达密切相关,Th17在其中起着促炎的作用[29]。但在包外菌的感染中Th17起着防御作用[30],如曲霉菌感染、沙门氏杆菌和慢性皮肤粘膜念珠菌病[31-33]。IL-17A和IL-17可以调节趋化因子以及中性粒细胞迁移到感染部位,并且调节粘膜上皮抗菌蛋白的产生,以达到防御目的,对于宿主抵御包外菌感染起着重要的作用,而Th17对包内菌如结核分枝杆菌只有微弱的防御作用[30]。有研究显示,Th17分泌的另一个细胞因子IL-22可以加强宿主对革兰阴性肺炎杆菌（克雷伯氏杆菌）的防御能力[34]。

而幽门螺杆菌可以诱导Treg的高表达,但在Hp感染已经发生消化道溃疡后,Treg的应答会有几倍的下降[35]。抗原特异性的调节性细胞,可以控制和阻止免疫病理的发展,但由于其抑制了机体免疫应答或许反而有利于病菌的感染,延长了慢性感染的病程[29]。

3.4 肝脏疾病 肝脏疾病包括各类肝炎及自身免疫性肝病（AILD,包括自身免疫性肝炎（AIH）及原发性胆汁性肝硬变（PBC））等。有研究认为Th17/IL-17在肝脏疾病中起着促炎及加重肝病的作用[36]。但近来有研究提出了不同的观点,在刀豆素诱导的急性肝脏炎症中,IL-22缺陷鼠更易于对肝炎损伤性免疫产生应答,表达IL-22的Th17细胞可以对IL-22缺陷鼠提供保护作用,但是在肝炎症中与IL-22共表达的IL-17却未发现明显的作用,认为IL-22起到保护作用,而IL-17不起作用:即认为IL-17无保护作用,但也不加重肝脏损伤[37]。在病毒性肝炎如HCV中,IL-22表达上调但不能直接调节抗病毒蛋白的产生,在病毒的复制中似乎不起作用[38]。所以Th17在肝脏中的作用尚不明确。

不同于Th17在肝脏中的作用,Treg可以控制肝病进程[36]。CD4+CD25+Treg细胞与机体清除肝炎病毒有关[39];自身免疫性肝病疾病持续过程中,记忆性的T细胞加重疾病进展,而Treg可以下调疾病发展[40]。研究发现慢性乙型肝炎患者外周血Treg/CD4+T细胞比例增高,Foxp3mRNA的表达水平也上调,但慢性乙肝患者外周血中Treg细胞的增多可能会致使机体对病毒的免疫应答不完全,从而导致慢性感染的发生[41]。类似,在慢性丙型肝炎患者中CD4+CD25+Treg细胞增多,抑制CD8+T淋巴细胞的增殖,抑制了CD8+T淋巴细胞对不同病毒抗原的应答,可能加重了丙型肝炎患者感染的持续化[42]。与病毒性肝炎不同的是,在自身免疫性肝病中,患者体内Treg表达明显下降,其扩增能力也显著降低。正是由于Treg表达、扩增能力的下降,机体更易于形成自身免疫性肝病,增加Treg的数量、提高其功能可以用于治疗自身免疫性肝病的治疗[43,44]。肝炎病毒感染后,导致机体免疫系统的损伤,机体更易感染其他一系列的自身免疫性疾病[45]。

3.5 肿瘤 目前已经有很多研究证实Th17在肿瘤中表达是上调的[46-49]。动物肿瘤模型研究表明IL-17有一定的促进肿瘤发生的作用,进一步研究发现IL-17可以促进一些生血管因子如CXCL1、CXCL5、CXCL6和CXCL8（IL-8）的生成,正是由此从而更利于肿瘤的生长、转移和浸润[50]。但是也有研究认为IL-17通过免疫系统介导的肿瘤排斥作用而抑制肿瘤的发生。有研究者[51]将造血系统肿瘤细胞、肥大细胞瘤P815和浆细胞瘤J558L接种给小鼠后,发现IL-17可以抑制这些肿瘤的生长。其机制可能是IL-17诱导巨噬细胞分泌IL-12,而IL-12促进Th1细胞的分化和诱导CTLs活化,这些T细胞参与了肿瘤的免疫过程。有类似研究发现Th17细胞可以介导小鼠黑色素瘤细胞B16的破坏作用[52]。由此可见,IL-17具有多效性,依据肿瘤的种类和模式的不同,对肿瘤的生长起到促进或抑制的作用。除了IL-17,又有研究发现IL-21具有抗肿瘤的作用,而且可以调节Treg的免疫抑制效应[53,54]。目前,IL-17在肿瘤中的表达及作用尚不清楚,所得的证据也是相互冲突,又加上Th17细胞因子的多样性,使Th17细胞系在肿瘤中的作用更加复杂难以确认。

另一方面,Treg细胞在慢性免疫应答中可以限制自身免疫造成的组织损伤,但却有利于肿瘤的生长[55]。通过对外周血和肿瘤区域淋巴结Treg细胞的研究发现,一些恶性肿瘤病人的外周血Treg细胞数量明显增多,且Treg细胞增多的程度与肿瘤的分期和病程相关。肺癌患者与对照组外周血CD4+CD25+Treg检测结果的比较[56],肺癌组CD4+CD25+Treg明显高于正常对照组,转移组CD4+CD25+Treg细胞明显高于未转移组,随着病程的进展,CD4+CD25+Treg细胞逐渐增高。CD4+CD25+Treg调节性T细胞增高可以反应肿瘤患者免疫系统存在抑制状态,并与病程和淋巴结转移状况有关。肝细胞癌（HCC）患者外周血中CD4+CD25+T细胞数量增多,患者的肿瘤浸润淋巴细胞中也有大量的调节性T淋巴细胞[57];HCC微环境中Treg数量与肝癌的侵袭、进展以及预后有密切关系。在其他一些恶性肿瘤如乳腺癌、巢癌、胆囊癌、胰腺癌、结肠癌等中也有相同的发现。设法去除或减少肿瘤患者体内的CD4+CD25+调节性T细胞的数量,或是调节其功能,降低其对各种淋巴活性细胞的免疫抑制可为抗肿瘤免疫提供新的治疗途径,有可能提高肿瘤的免疫治疗效果[56-58]。

4 结语和展望

免疫应答调节是使机体维持平衡,既要诱发有效免疫应答又要限制此过程中的器官损伤以确保机体稳态重建的重要过程。研究发现,辅助细胞Th17和调节细胞Treg在多种疾病发生发展以及免疫稳态的维持中有重要作用,是否能够从Th17和Treg的关系、分化发育过程中的关键影响因素以及分泌的特征细胞因子等多个方面消除移植排斥反应、治疗自身免疫性疾病、克服肿瘤等已经成为人们关注研究的热点。

由前述我们也可以看到,Th17及其细胞因子参与了人或动物自身免疫失调等多种疾病过程,而Treg抑制免疫应答,防止自身免疫性疾病等的发生。但Th17和Treg的关系不是单纯的相反（一高一低）,而是要视具体疾病具体看待,在不同的疾病中Th17和Treg的表达及作用简要概括如下,详见表1。而且由于目前人们对Th17和Treg的产生、分化发育、病理机制以及在疾病中的相互关系认识有限,以及机体免疫组织、器官、免疫分子的复杂和功能的多样化,Th17和Treg领域的还存在许多悬而未决的重大疑问。因此,我们需要进行更深入的研究,而这些研究将对移植排斥反应、自身免疫病、细菌感染性疾病、肝脏疾病以及肿瘤的深入全面认识、预防和治疗提供新思路和新途径,也将有着广泛的应用前景。

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[收稿2009-10-01 修回2009-12-07]

（编辑 许四平）

R392.12

A

1000-484X（2010）03-0284-05

王伟伟（1982年-）,女,在读硕士,临床检验技术师,主要从事肿瘤免疫的研究,E-mail:aninawang2008@126.com;

及指导教师:沈 茜（1954年-）,女,博士,教授,博士生导师,主要从事自身免疫性疾病诊断和治疗的研究,E-mail:www200808@126.com。