青蒿琥酯缓释固体分散体的制备及体外溶出度研究

黄兰芷， 赵志强， 衡林森， 何从林， 刘晓琴

(重庆邮电大学生物信息学院，重庆400065)

青蒿琥酯［1］(Artesunate)化学名为二氢青蒿素-1，2-α-琥珀酸单酯，分子式为 C19O8H28，是具有倍半萜结构的抗疟青蒿素的衍生物之一。青蒿琥酯作为新型的抗疟药，具有高效、速效、低毒等特点，而且不易产生耐受性。青蒿琥酯除抗疟外，尚有治疗弓形虫病［2］，抗肿瘤等作用［3］。但由于青蒿琥酯溶解性较差，目前市场上青蒿琥酯药物剂型较少，主要为片剂、栓剂、注射液等。而青蒿琥酯适用病症的治疗病程较长，需长期服药的特点，很有必要开发一种用药次数少，持续时间长的缓释制剂，以达到提高药物生物利用度的目的。

固体分散体(Solid Dispersion，简称 SD)［4］系指将固体药物，特别是难溶性固体药物以微粒、微晶或分子状态等形式均匀分散在固态载体物质中的体系。其主要特点是利用不同性质的载体，使药物在高度分散状态下达到不同要求的用药目的。例如，增加难溶药物的溶解度;延缓或控制药物释放;增大药物的稳定性;延缓药物氧化和分解;提高药物生物利用度;降低药物的毒性和副作用;控制药物在靶器官释放;掩盖药品的不良气味等。本实验采用溶剂法制备青蒿琥酯缓释固体分散体，以提高体外溶出度。

1 试药与仪器

青蒿琥酯(重庆华立武陵山制药有限公司，批号080402);乙基纤维素(EC10cp上海卡乐康公司);羟丙甲纤维素(HPMC15cp上海卡乐康公司);十二烷基硫酸钠(SLS，分析纯，天津市博迪化工有限公司);无水乙醇为分析纯。

ZRD6-8溶出度测定仪(天津大学无线电厂);TU-1901双光束紫外可见分光光度计(北京普析通用仪器有限公司);HH-2双孔电热恒温水浴锅(上海比朗仪器有限公司);GG88-DGF3006(A)电热鼓风干燥箱(北京中西远大科技有限公司);Mettler AE100电子分析天平(梅特勒一托利多仪器上海有限公司);DZF-6050B真空干燥箱(郑州南北仪器设备有限公司)。

2 实验方法

2.1 青蒿琥酯固体分散体制备 采用溶剂法制备缓释固体分散体，通过一系列初步研究和处方筛选，最终选择用乙基纤维素(EC)作为固体分散体的载体。先将载体和药物分别按一定比例溶于无水乙醇，待完全溶解后，将药物溶液与载体溶液在不断搅拌下置水浴中充分混合均匀，并待乙醇挥尽，混合物呈黏稠状态后，于60℃干燥，取出，粉碎，过筛整粒，即得。

2.2 青蒿琥酯含量测定 精密称定80℃干燥至恒重的青蒿琥酯对照品10 mg，置于50 mL量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释至刻度，得到标准溶液。分别精密量取青蒿琥酯标准溶液 0、2、4、6、8、10 mL，各置50 mL量瓶中，加入10 mL 1 mol/L的氢氧化钠，加水稀释至刻度后于50℃的水浴锅中加热45 min，取出迅速冷却至室温，在238 nm的条件下测定吸光度。以浓度对应吸光度进行线性回归，得回归方程为:A=0.021 8C-0.004 9，相关系数 r=0.999 8，结果表明，青蒿琥酯在8.12 μg ～40.6 μg/mL 时，线性关系良好。

2.3 体外溶出度测定 按中国药典2005年版(二部)桨法测定，释放介质:含0.3%十二烷基硫酸钠的0.1 mol/L盐酸，温度(37±0.5)℃，转速:100 r/min。将3批固体分散体称取6份待测物适量，分别置于6个溶出杯中，定时取液5 mL(取出后迅速补加等量的新鲜介质)，经0.8 μm微孔滤膜滤过，注入25 mL的量瓶中，加1 mol/L的氢氧化钠溶液5 mL，加水稀释至刻度后于50℃的水浴锅中加热45 min，取出迅速冷却至室温，在238 nm的条件下测定吸光度，求得青蒿琥酯的浓度并计算其累积释放百分率。

3 试验结果

3.1 不同种类的辅料对青蒿琥酯溶出度的影响

取4种不同黏度的乙基纤维素和药物分别按2∶1溶于无水乙醇，待完全溶解后，按前述方法进行制备固体分散体，并测定青蒿琥酯的溶出度。见图1。

图1 由不同种类辅料制得青蒿琥酯固体分散体累计释放率

从试验结果可看出，EC200cp由于黏度过大，在预期时间内累积释放率较低，而 EC10cp、EC20cp、EC45CP三种辅料制得的固体分散体均能实现缓释的效果，其中以EC10cp释放较完全，故选择EC10cp作为固体分散体的载体。

3.2 辅料用量对青蒿琥酯溶出度的影响 取EC10cp和药物分别不同比例溶于无水乙醇，待完全溶解后，按前述方法进行制备固体分散体，并测定其累积释放率。结果见图2。

图2 不同辅料用量制得青蒿琥酯固体分散体累积释放率

由上图可见这几个比例的处方中，随着辅料与药物比例增大，释放速度减慢。辅料药物比为1∶1时，释药速度过快，8 h释放度就达到90%以上，基本没有缓释效果;而辅料:药物在4∶1、5∶1、6∶1时释药速度过慢。只有辅料药物比为2∶1和3∶1时，12 h释放度能达到90%以上，能满足缓释制剂的基本要求。依据在不影响药物疗效和作用的情况下，尽量减少辅料用量的原则，本方采用EC10cp:药品=3:1的比例进行制剂成型研究。

3.3 释放调节剂HPMC对青蒿琥酯溶出度的影响

取EC10cp、药物和不同黏度的HPMC按3∶1∶0.5比例溶于无水乙醇，待完全溶解后，按上述方法制备固体分散体，并测定其累积释放率。结果见图3。

从以上实验可看出，HPMC黏度增大，固体分散体体外释放度反而减小，可能是由于HPMC在药物表面形成的凝胶层阻滞了药物的释放。因此，选用黏度较小的HPMC15cp为释放调节剂进行筛选。

图3 不同HPMC制得青蒿琥酯固体分散体累积释放率

3.4 HPMC用量对青蒿琥酯溶出度的影响 取EC、HPMC和药物分别不同比例溶于无水乙醇，待完全溶解后，按前述方法进行制备固体分散体，并测定其累积释放率。结果见表1，图4。

表1 HPMC用量筛选试验设计

图4 不同用量HPMC制得青蒿琥酯固体分散体累积释放度

结果表明，处方2的释放效果较为理想，故选择EC10cp、药品、HPMC 比例为3∶1∶0.5。

3.5 处方验证实验 依据试验所得出的最终处方，制备3批处方药物的缓释固体分散体，测定其体外释放度，用以验证处方的合理性和工艺的稳定性。结果见图5。

图5 3批青蒿琥酯固体分散体累积释放率

3批制剂的累积溶出度来看，缓释固体分散体中青蒿琥酯的累积释放率重现性好，缓释制剂体外释放度在1 h没有突释现象，2 h释放率在50%左右;12 h内释放率大于80%，说明本处方释放效果稳定。证明所选处方工艺基本合理，稳定。

4 讨论

4.1 对不同辅料比的累积释放率进行零级释放释药方程拟合，结果见表2。

表2 不同辅料比累积释放率释药拟合方程

辅料用量为药物4倍以上时，处方药物基本呈零级释放，没有缓释效果。由此可知，缓释制剂的辅料用量越大，其缓释效果降低，证实辅料用量也是影响其缓释效果的重要因素。

4.2 干燥方法对缓释制剂成型的影响

在本研究中，笔者曾用4种不同黏度的EC作为载体制备固体分散体，在研究中发现，黏度越高，采用溶剂法制备固体分散体的难度增加，其原因可能是由于载体黏度过大，影响药物与载体的干燥，从而影响到制剂的成型。在干燥方法的选择上，也尝试过多种干燥方式，发现普通的真空减压干燥时间较长，且得到的固体分散体质地韧性较大，不易粉碎。而后选择微波干燥法，得到的固体分散体质地韧性减小，脆性增大，易于粉碎制粒。微波干燥法具有干燥效率高，质量好，干燥温度低等特点，适于大生产使用，克服了常规干燥方法的缺陷，是一种新型、高效的干燥方法。

［1］刘 旭.青蒿素衍生物研究［J］.药学通报，1980，15(4):39.

［2］王京燕，徐在海，王明道.青蒿素钠的毒性机理及对弓形虫的作用［J］.中国药理学和毒理学杂志，1997，11(2):127.

［3］杨小平，潘启超，梁永钜.青蒿素钠的抗肿瘤作用［J］.癌症，1997，16(3):186.

［4］胡容峰，梅康康.固体分散体技术及其在缓控释制剂中的应用［J］.安徽医药，2008，(11):1001-1004.