造影剂肾病预防的研究现状

方　中　综述　喻　卓　审校

[摘要] 造影剂肾病是医院获得性肾功能衰竭的常见原因,这不仅对患者的临床预后不利,也增加了患者的医疗费用。如何尽可能地避免发生造影剂肾病,已成为临床医生必须面对的一个重要课题。本文就当前造影剂肾病预防的研究现状作一综述。

[关键词] 造影剂; 肾功能; 预防

[中图分类号] R691.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2009)27-25-03

造影剂肾病(contrast-induced nephropathy,CIN)是指血管内注射碘造影剂后3d内,在排除其他病因的前提下,肾功能发生损害,血清肌酐(Scr)水平升高0.5mg/dl(44.2umol/L)或比基础值升高25%以上[1]。随着心血管介入诊疗技术的广泛开展以及借助造影剂的影像检查在临床上的广泛应用,由造影剂引起的急性肾功能衰竭居于药物性急性肾功能衰竭第二位,是医院获得性肾功能衰竭的常见原因。由于CIN目前尚无特殊药物治疗,因此预防CIN的发生非常重要。本文就当前在预防CIN方面的研究现状作一综述。

1 基础肾功能的评估

基础肾功能损害是预测接受造影剂检查的患者发生造影剂肾病危险的最重要的标志。所以对所有进行血管造影的病人术前都应常规进行基础肾功能的评估。这项工作对于造影剂肾病的预防有非常重要的意义,它可以让临床医生评估基础肾功能,对那些发现可能已经有基础肾功能损害的患者,制定出更加合理科学的造影剂使用方案。血肌酐对于反应肾功能是一个不太可靠的指标,并且经常低估女性和老年患者的实际肾功能。因而美国国家肾脏病基金会(NKF)的“肾脏病患者预后及生存质量指导(K/DOQI)”关于慢性肾脏病的定义是根据估测肾小球滤过率值(eGFR值)的范围来确定的[2]。而根据C-G公式计算出来的eGFR值和肌酐清除率(CrCl),或者根据MDRD公式计算出来的eGFR值对于实际肾功能的反映有非常高的应用价值。美欧一些国家对那些需要接受造影剂检查的患者,在使用造影剂前常规应用MDRD公式评估患者基础肾功能。国内一些心脏中心也开始使用简化MDRD公式估算患者的基础肾功能,用来指导术中造影剂的使用;并于术前进行有意识的干预,以减少术后造影剂肾病的发生率。

2 造影剂的选择及用量

渗透压一度被认为在造影剂肾病发生过程中起到至关重要的作用。高渗透性造影剂的渗透压是造成其副作用的主要原因,因此降低造影剂的渗透压是非常重要的。一项荟萃研究显示:低渗性造影剂的肾脏毒性明显低于高渗性造影剂[3]。但近来的多项研究表明,渗透压作为造影剂肾毒性的独立决定因素这一理论似乎并不可靠。2003年的NEPHRIC研究[4]表明,在高危患者中等渗造影剂威视派克320比低渗造影剂碘海醇350的CIN发病率低11倍。更应引起重视的是,2007年在Circulation上公布的CARE研究[5]结果显示:总体来看,按各种方式定义的CIN发生率在典比乐370与威视派克320组间均不具有统计学意义;对合并糖尿病的患者CIN发生情况进行亚组分析,同样表明无论取何种CIN终点指标,两种造影剂之间并无显著的统计学的差别。因此,在高危患者中(尤其有基线肾功能不全的),使用低渗性和等渗性造影剂均可降低发生CIN的危险性。Bartholomew[6]和Mehran等[7]的研究均表明,造影剂用量是造影剂肾病的独立预测因素。减少造影剂用量可降低CIN发生率,用量< 2mL/kg对于绝大多数患者是相对安全的,但造影剂用量与CIN发生率之间并不存在线性关系,而是一种阈值关系。Cigarroa等[8]提出的最大推荐造影剂用量的计算公式为:5mL×体重(kg)/Scr(mg/dl)。一般最大的造影剂推荐用量不得超过300mL,否则有相当高的造影剂肾病发生率。而对于慢性肾功能不全和糖尿病患者在使用造影剂时,用量应该控制得更加严格,因为这些患者即使用较少量的造影剂,他们也有很高的造影剂肾病发生率。总之,减少造影剂的用量,即减少造影剂肾病发生的风险。

3 水化

充分水化是最简单的,也是当前最有效的预防CIN的措施。许多研究都表明水化在预防CIN方面的益处。Solomon等[9]在一项78例慢性肾功能不全患者接受造影剂前后使用半等渗水化疗法的前瞻性研究中发现,半等渗水化疗法在减少造影剂肾病上有益处。Mueller等[10]在一项接受了选择性或急诊冠状动脉介入诊疗的1620例患者的大样本随机开放实验中,比较了等渗水化和半等渗水化两种方法的效果。该随机对照研究结果表明,在预防CIN的发生上等渗水化明显优于半等渗水化。多个研究表明,高风险患者应该以大约每小时1mL/kg的速度静脉滴注0.9%生理盐水,并需根据患者当前的液体量和心功能状况进行调整。如果利尿剂应用充分的话,这项治疗应在术前6～12h使用并应持续至术后12～24h。

4 药物

4.1 对预防造影剂肾病可能有益的药物

4.1.1 腺苷受体抑制剂 腺苷是重要的血管收缩剂,能够减少肾血流量,增加氧自由基。造影剂刺激肾脏内腺苷分泌,后者与腺苷受体结合,导致血管收缩,这与CIN的发生密切相关。因此,理论上茶碱等腺苷受体抑制剂可以阻断造影剂的这一不良作用。一项随机对照试验对慢性肾功能不全的患者应用茶碱200mg,CIN发生率为4%,明显低于安慰剂组的16%,提示茶碱对CIN可能有一定预防作用[11]。但目前仍需要更多的临床试验来进一步证实。

4.1.2 N-乙酰半胱氨酸(NAC) N-乙酰半胱氨酸为含巯基的抗氧化剂,从CIN的发病机制推测,它可能有预防作用。APART试验证实NAC能够预防血肌酐的升高[12]。RAPPID试验是一项观察静脉注射NAC的前瞻性随机研究,结果表明静脉注射NAC也有预防CIN发生的作用[13]。尽管有很多临床试验证实NAC对预防CIN有一定作用,但在大规模的多中心前瞻性随机对照试验完成之前,NAC的预防作用仍存在争议。目前,NAC作为廉价及安全的制剂广泛用于CIN的预防。

4.1.3 维生素C 造影剂能引起肾功能降低可能是由于反应性氧化物的产生。维生素C是强效水溶性抗氧化剂,能有效清除大量氧自由基,理论上推测其有预防造影剂肾病的作用。Konstantinos等[14]对做了冠脉造影和/或介入出现血肌酐浓度≥1.2mg/dl的231例病人进行了一项维生素C的随机的、双盲的、安慰剂对照的试验,结果显示,预防性口服维生素C可以防止做冠脉造影或介入的高风险病人发生造影剂肾病。

4.1.4 他汀类药物 有研究表明,他汀类药物可通过改善内皮功能和氧化压力来减少CIN的发生。一项对1002例进行冠脉造影的肾功能不全患者的回顾性分析表明,造影前使用他汀类药物的患者CIN的风险降低[15]。一项包含29409例患者大样本PCI注册研究也证实了上述观点[16]。

4.1.5 前列腺素El前列腺素El是很强的血管扩张剂,可用于预防CIN。Sketch等[17]对130例慢性肾功能不全患者给予前列腺素E120ng/(kg.min),发现与对照组相比,Scr的上升被明显抑制。

4.1.6 碳酸氢钠(NaHCO3) 碳酸氢钠是通过碱化尿液,减少肾小管管型形成及梗阻,同时通过改变局部pH值,减少肾脏局部活性氧化物质的产生,减轻肾脏髓质的氧化损伤,从而保护肾功能。在动物实验中,造影前使用NaHCO3,发现对肾功能有保护作用。Merten等[18]对137例肾功能不全患者进行前瞻性随机化研究,结果表明NaHCO3可减少CIN的发生率。虽然没有大样本多中心研究证据,但目前NaHCO3仍然作为一种安全、方便和廉价的预防CIN药物。

4.2 对预防造影剂肾病效果不肯定的药物

4.2.1 小剂量多巴胺 小剂量多巴胺通过选择性激动肾脏多巴胺受体来增加肾脏血流量。那是否意味着小剂量多巴胺能起到预防CIN的作用呢?到目前为止,还没有相关试验给出肯定的答案,发现其能预防CIN的证据。

4.2.2 钙离子拮抗剂(CCB) 钙离子拮抗剂可扩张肾脏血管,且对入球小动脉扩张作用强于出球小动脉,因此可能有助于对抗造影剂引起的肾脏缺血。有一项研究[19]显示,钙离子拮抗剂可改善高渗透性造影剂引起的肾脏血流动力学异常及肾功能损害。但是一项121例患者的随机双盲试验发现尼群地平无肾脏保护作用[20]。由于这些研究的样本量较小,还不能过早地对CCB是否能够有效预防CIN下结论。

4.2.3 非诺多泮 非诺多泮是选择性多巴胺-1受体激动剂,可导致全身、外周及肾动脉扩张,在降低血压的同时能够维持肾血流量及肾小球滤过率。Kini等[21]进行的一项前瞻性对照研究发现,非诺多泮有预防CIN的作用。然而Stone等[22]的CONTRAST试验比较了非诺多泮+水化与单纯水化预防CIN的作用。发现非诺多泮组与单纯水化组比较,并无预防CIN的优势。

4.2.4 其他药物 此外,临床医生还用其他药物进行造影剂肾病预防方面的研究,如血管紧张素转换酶抑制剂,L-精氨酸,心钠素等,均未发现它们在预防CIN方面有益的确切证据。

4.3 对预防造影剂肾病无效的药物

4.3.1 利尿剂 理论上利尿剂(包括呋塞米、甘露醇)可促进造影剂的排泄,减少其体内潴留时间,从而降低CIN的发生。Solomon等[23]的一项随机试验表明,速尿、甘露醇加上水化剂与单纯应用水化剂相比,并没有更好的效果。从目前的研究结果来看,利尿剂对CIN没有明显的预防作用,甚至有可能加重损害,因而目前不主张使用。因而临床上施行造影术前,若病情允许一般要停用利尿剂。

4.3.2 内皮素受体抑制剂 内皮素是一个血管收缩因子,在造影剂肾病的发生过程中,发挥了一定的作用。过去人们认为抑制内皮素可能会减少造影剂肾病的发生,但事实真是这样吗?一项临床研究证实,内皮素受体抑制剂组CIN的发生率为56%,而安慰剂组造影剂肾病的发生率为29%[24]。因而这一研究表明内皮素受体抑制剂在预防CIN方面无作用。

5 避免使用肾毒性药物

患者在使用造影剂前后尽可能避免使用有肾毒性的药物。如氨基糖甙类,非甾体抗炎药及免疫抑制剂等肾毒性药物是造影剂肾病的危险因素。虽然没有直接的证据表明这一观点,但所有心脏介入医生、影像科医生和肾脏科医生均认同该观点。对于高龄、幼儿、贫血、高血压、糖尿病和血容量不足的患者,本来就容易发生造影剂急性肾功能损害,如再加上一些肾毒性药物的进一步损害,发生造影剂肾病的机率将会大大增加。因此,避免使用有肾损害的药物,可以减少造影剂肾病的发生。

6 血液滤过和预防性透析

Marenzi等[25]研究了114例接受冠脉介入的慢性肾功能衰竭患者,这些患者的Scr > 2mg/dl(176.8μmol/L),将其随机分成两组,分别于围手术期接受血液滤过和等渗生理盐水补液治疗,结果显示,血液滤过组术后肾功能恶化情况、需要血液透析或血液滤过的患者比例和住院期间及1年病死率都显著低于对照组。但血液滤过的代价和复杂性阻止了其广泛应用。虽然,血液透析和腹膜透析都可以有效清除造影剂,然而研究并没有发现预防性透析可以减少造影剂肾病的发生率。此外,血液透析能导致低血容量,进一步恶化与造影剂相关的肾脏缺血性损伤。除非存在明显的容量负荷过重,否则并不推荐透析治疗。因而血液滤过和预防性透析对于预防造影剂肾病的价值仍须进一步观察。

综上所述,目前预防造影剂肾病肯定有效的措施包括水化,等渗或低渗造影剂的使用,限制造影剂的用量和停用肾毒性药物。

此外,接受造影剂患者术前常规进行基础肾功能评估,对有基础肾功能损害的患者在术前及术中采取有意识的干预,可降低术后造影剂肾病的发生率。而关于预防造影剂肾病的药物研究很多,但被临床证实有效的药物并不多。如NAC、维生素C、他汀类药物及NaHCO3等药物,有多个研究证实这些药物可能会减少造影剂肾病的发生。至于血液滤过和透析,则并不推荐作为预防造影剂肾病的措施。

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