术前服用拉米夫定时间与肝移植术后ＨＢＶ复发的关系

郑俊福

[摘要] 目的 评价术前服用拉米夫定时间的长短对于预防原位肝移植( OLT) 术后HBV复发的效果,探讨术前服用拉米夫定的适宜时间。方法 回顾性分析从2003年7月~ 2008年2月行同种异体原位肝移植术患者,根据术前服用拉米夫定时间的长短分为三组,短期组服用时间小于1个月,中期组服用1个月至6个月,长期组服用大于6个月;比较术前短期、中期或长期服用拉米夫定对预防HBV复发的效果;三组患者观察截止到2008年11月,对三组患者中不同的HBV复发率进行统计学分析。结果 三组患者随访时间平均(18 ±2.17) 个月,短期组在观察期内发现乙肝病毒复发8例;复发率13.7%(8/58),中期组在观察期内未发现乙肝病毒复发;长期组在观察期内发现乙肝病毒复发2例,复发率10.5%(2/19);总复发率9.4%(10/106)。中期组复发率低于短期组及长期组,短期组与中期组两组差异有统计学意义。结论 术前服用拉米夫定1个月至6个月能有效地预防术后乙肝复发,过短及过长服用拉米夫定均增加术后乙肝复发机率。

[关键词] 肝移植; 乙型肝炎病毒; 拉米夫定; 复发

[中图分类号] R657.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2009)27-16-03

Relationship between the Time of Oral Administration of Lamivudine Before Liver Transplantation and Hepatitis B Recurrence after Liver Transplantation

ZHENG Junfu

The Affiliated Beijing Youan Hospital of Capital Medical University,Beijing 100077,China

[Abstract] ObjectiveTo investigate whether the time patients took lamivudine orally before transplantation has an effect onprophylaxis of the HBV recurrence after orthotopic liver transplantation(OLT) in an effort to find the appropriate time of oral administration of lamivudine before liver transplantation. MethodsBetween July 2003 and Feb. 2008,106 cases of orthotopic liver transplantation were divide into three groups. The short term group:the time of oral administration of lamivudine before transplantation was less than 1 month,the intermediate term group:the time of oral administration of lamivudine before transplantation was from 1 month to 6 months and the long term group:oral administration of lamivudine before transplantation was more than 6 months. The HBV recurrence rate in the three groups was compared. The three groups were fellowed up to Nov.2008.The HBV recurrence rate was analyzed in three groups. ResultsThree groups were fellowed up in average period of(19.5±9.4)months. The recurrence was found in 8 cases of the short term group,with the HBV recurrence rate being 13.7%. No recurrence case was in the intermediate term group. The recurrence was found in 2 cases of the long term group,with the HBV recurrence rate being10.5%(2/19). The HBV recurrence rate of the intermediate term group was lower than that of the short term group and long term group. The rate between the short term group and intermediate term group has statistical difference(P<0.05). ConclusionThe appropriate time of oral administration of lamivudine before liver transplantation in the effective prevention of HBV recurrence is 1 month to 6 months,and shorter or longer than this period will increase the HBV recurrence rate.

[Key words]Liver transplantation; Hepatitis B; Lamivudine; Recurrence

肝移植术后HBV再感染和肝炎复发是影响受体与移植物存活和肝移植长期疗效的重要因素。目前常采用术前服用核苷类药物拉米夫定,以抑制HBV复制,术后继续服用拉米夫定(lamivudine)及乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)等联合抗病毒治疗以达到预防乙肝复发的目的。有资料表明[1],术前服用拉米夫定时间过短,血清HBV-DNA病毒定量仍阳性,增加术后乙肝复发的风险,但同时如长期口服拉米夫定,使YMDD变异增加,同样增加术后乙肝复发的风险。术前服用拉米夫定时间的长短对肝移植患者预后的影响如何,鲜见报道。现将我院2003 年7 月~ 2008 年2月因乙肝相关的终末期肝病接受肝移植病例的随访资料进行分析,患者术后均应用拉米呋定联合小剂量乙肝免疫球蛋白治疗,比较术前口服拉米夫定长短的不同对预防肝移植术后乙肝复发的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2003年7月~ 2008年2月首都医科大学附属北京佑安医院器官移植中心完成的肝移植术患者,因乙肝相关的终末期肝病或合并肝细胞癌接受肝移植手术并获得随访超过6个月,术前应用拉米夫定抗病毒治疗,术后应用拉米夫定联合乙肝免疫球蛋白预防乙肝复发,共106例,作为本次研究对象。短期组(术前服用拉米夫定<1个月) 58例,男 40例,女18例,平均年龄(49.5±8.7)岁,其中因肝细胞癌22例,因肝硬化或重型肝炎36例,术前无YMDD变异病例;中期组(术前服用拉米夫定>1个月但<6个月) 29例,男 20例,女9例,平均年龄(51.7±9.2)岁,其中因肝细胞癌10例,因肝硬化或重型肝炎19例,术前无YMDD变异病例;长期组(术前服用拉米夫定>6个月) 19例,男 11例,女8例,平均年龄(54.8±10.5)岁,其中因肝细胞癌8例,因肝硬化或重型肝炎11例,术前YMDD变异病例11例。三组患者在年龄、性别、合并肝癌、术前HBeAg阳性、随访时间等方面差异无统计学差异,但对于术前YMDD变异,长期组高于中期组及短期组。

1.2 方法

1.2.1 分组与给药 所有病例术后均应用拉米夫定联合肌注小剂量乙肝免疫球蛋白预防乙肝复发,肌注乙肝免疫球蛋白用法:两周内400U/d,术后3个月内血清HBsAb目标滴度保持在400U/L以上,术后3～6个月保持在300U/L以上,6 个月之后保持在100U/L以上。若在治疗过程中出现拉米夫定变异则加用阿德福韦抗病毒。根据术前服用拉米夫定的时间不同分为三组:1)短期组:术前口服拉米夫定时间<1个月;2)中期组:术前口服拉米夫定时间>1个月但<6个月;3)长期组:术前口服拉米夫定时间>6个月。

1.2.2 抗排异方案 采用FK506 +骁悉+激素或新山地明+骁悉+激素三联疗法,激素于术后6 个月内停药,临床或肝穿提示急性排斥予以调整治疗方案后无效者予以激素冲击治疗。

1.2.3 血清学HBV标志物检测 乙型肝炎病毒检测指标:包括HBsAg,HBsAb,HBeAg,HBeAb和HBcAb水平,术后1个月内每周复查1次,之后每个月复查1 次,连续3个月,若无并发症3个月后复查1次。采用ELISA法。

1.2.4 肝功能检测 肝功能术后1周内每天检查1次,术后2～4 周内每周检查3次,之后每周检查1次,连续3个月,若无并发症每个月检查1次。

1.2.5 HBV-DNA定性和定量测定及YMDD变异 若HBsAg(+),采用PCR 法定性测定HBV-DNA;若HBV-DNA(+),则定量检测,其敏感度<1×103拷贝/ mL,扩增病毒DNA编码的DNA聚合酶基因序列,进一步检测酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸(YMDD)变异,最常见的变异是M(酪氨酸)被V(缬氨酸)或I(异亮氨酸)取代。

1.2.6 肝组织活检及免疫组化染色检查 主要为HBsAg和HBcAg, Envision法,全套免疫组化试剂。肝穿刺活检在出现临床症状,临床怀疑HBV再感染或复发时进行。

1.2.7 HBV再感染及乙肝复发标准 根据2001年7月中华医学会器官移植分会主办的“肝脏移植术后预防乙肝复发专题研讨会”制定的标准,HBV再感染:血清HBsAg(+);血清HBV-DNA(+); 肝组织HBsAg和(或)HBcAg(+);肝组织HBV-DNA(+)。必须符合以下标准才可诊断为肝移植术后乙肝复发:有以上HBV再感染的证据;肝功能化验异常,并可排除其他原因; 肝活检组织病理学符合病毒性肝炎改变。

1.3 统计学处理

运用SPSS11.5统计软件行χ2检验。

2 结果

106例肝移植患者随访时间为6～36个月,平均(18±2.17)个月。在随访期内,长期组有2例患者因为肿瘤复发在1 年内死亡,至死亡时无HBV再感染,其余患者均存活至随访结束。

乙肝病毒复发情况:短期组在观察期内发现乙肝病毒复发8例;复发率13.7%(8/58),中期组在观察期内未发现乙肝病毒复发;长期组在观察期内发现乙肝病毒复发2例,复发率10.5%(2/19);106例观察病例总复发率9.4%(10/106) 术前服用拉米夫定与术后复发的关系 见表1～3。

经使用SPSS11.5 软件,进行Fisher校正卡方检验,短期组与中期组比较P值为0.048,P<0.05两组间差异具有统计学意义;但短期组与长期组以及中期组与长期组比较P值>0.05,无明显统计学差异。

3 讨论

肝移植手术已被广泛认为是目前治疗终末期肝病、肝衰竭和肝肿瘤的最有效手段[2-4]。乙型肝炎病毒(HBV)相关的慢性肝脏疾病是我国肝移植的主要适应证,但由于乙肝病毒不仅在肝细胞内复制,还可在肝外细胞如外周血淋巴细胞中复制,因此患者虽经肝移植手术去除了病肝,仍有可能发生乙型肝炎病毒复制,术后在免疫抑制剂的作用下由循环中的或肝外组织的HBV 颗粒再感染新移植的肝脏,从而引起肝炎复发。乙型肝炎病毒的复发常导致肝衰竭,成为肝移植后死亡的最主要原因之一[5]。有报道[6],如果乙肝患者在肝移植后不加任何措施进行预防,其乙肝复发率将近80%,甚至100%。据统计,HBV感染者的肝移植其2年生存率为50%,而非HBV感染者则是70%～80%。因此预防乙肝病毒复发或再感染,对提高肝移植手术后存活率具有重要意义。目前国内许多移植中心采用术前服用拉米夫定抗病毒治疗,清除HBV-DNA,及术后联合使用拉米夫定和小剂量乙肝免疫球蛋白的方法。一般认为,肝移植术后3个月内死亡者通常与手术有关,而与乙肝病毒复发关系不大。未采取预防措施时HBV 再感染的平均时间是术后3.2个月;在使用拉米夫定预防HBV再感染的患者中,乙肝复发大约在移植后6 ～12 个月。因此本组所有患者术后生存时间均超过3 个月,以研究术前服用拉米夫定抗病毒治疗对肝移植术预后的影响。

有研究资料表明,患者术前HBV DNA 阳性及长期服用LMV 与术后再感染呈正相关,而术前诊断、性别、年龄及血清HBsAg 和HBeAg 状态与HBV 再感染未发现显著相关性。术前口服拉米夫定时间短,患者的HBV-DNA仍阳性,增加术后再感染的机率;术前口服拉米夫定时间过长,增加YMDD变异,也会增加术后再感染的机率,因此本研究比较术前短期,中期及长期服用拉米夫定对术后乙肝复发的影响。共观察106例肝移植病人,共有10例复发,总复发率为9.4%,与其他中心报道的拉米夫定联合小剂量乙肝免疫球蛋白预防肝移植术后乙肝复发的复发率基本一致。短期组58例病人,复发8例,复发率13.8%;中期组29例病人,无复发;长期组19例病人,2例复发,复发率10.5%(4/19)。中期组复发率明显低于短期组及长期组,与短期组比较存在明显统计学差异,虽与长期组比较未能得出统计学差异,可能是因为长期组病例数少,增加病例数可能可以得出正确结论,从观察的病例看来,中期组复发率低于长期组。因此认为术前应用拉米夫定在1个月至6个月之间最利于预防肝移植术后乙肝复发,应用时间过短或过长均增加移植术后复发机率。短期组术后复发率高,可能与术前HBV-DNA未完全转阴有关,短期组共58例病人,其中有41例病人术前HBV-DNA定量仍为阳性,明显高于另两组。长期组术前存在的YMDD变异11例患者,而另两组无YMDD变异患者,术后复发率高可能与术前存在YMDD变异有关。术前存在YMDD变异的患者均加用阿德福韦抗病毒治疗,但仍有术后复发,可进一步研究换用更强有力的抗病毒药物如恩替卡韦或联合应用抗病毒治疗等方法。是否能减少术后复发,短期组与长期组均存在易引发术后复发的因素,两者比较未见明显统计学差异,尚不能说明哪种策略能更有效地预防肝移植术后乙肝复发,仍有待进一步研究。

综上所述,拉米夫定联合小剂量乙肝免疫球蛋白能有效预防肝移植术后乙肝复发,术前服用拉米夫定1个月至6个月能最有效预防术后乙肝复发,过短及过长服用均增加术后乙肝复发机率。

[参考文献]

[1] 郑树森,梁廷波,徐骁,等. 肝脏移植10年120例经验回顾[J]. 中华普通外科杂志,2003,18:71-73.

[2] Herrero JI,Quiroga J,Ssngro B,et al. Effectiveness of lamivudine in treatment of acute recurrent hepatitis B after liver transplantation[J]. Dig Dis Sci,1998,43(6):1186-1189.

[3] Samuel D,Feray C,Bismuth H. Hepatitis viruses and liver transplantation[J]. J Gastroenterol Hepatol,1997,12(9-10):335-341.

[4] Todo S,Demetrisa J,Vanthiel D,et al. Orthotop ic liver transplantation for patients with hepatitis B virus-related liver disease[J]. Hepatology,1991, 13:619-626.

[5] Samuel D,Muller R,Alexander G,et al. Liver transplantation in European patients with the hepatitis B surface antigen[J]. N Engl J Med,1993, 329:1842-1847.

[6] 戴军,卢实春,严律南,等. 乙型肝炎相关肝移植受体供肝植入前后乙型肝炎病毒标志物的变化[J]. 中华肝脏病杂志,2004,12(6):331-334.

(收稿日期:2009-04-17)