谈乙型肝炎病毒的传播、预防和致病机制

邹德力

[关键词] 乙型肝炎;传播;预防;致病机制

[中图分类号] R512.6+2 [文献标识码]B[文章编号]1673-7210(2009)07(b)-151-02

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)属于嗜肝DNA病毒科正嗜肝DNA病毒属,是乙型肝炎的病原体。1963年,Blumbeg在研究人类血清蛋白的多态性时,发现澳大利亚土著人血清中存在一种异常的肝炎相关抗原(HAA),通过纯化抗原、制备抗体,并与临床研究联系,最后确认这种抗原是HBV的表面抗原。1970年,Dane证实了在患者血清中存在乙型肝炎病毒颗粒。HBV感染是全球性的公共卫生问题,据估计全世界HBV携带者达3.5亿人之多。 HBV感染后临床表现呈多样性,可表现为重症肝炎、急性肝炎、慢性肝炎或无症状携带者,其中部分慢性肝炎可演变成肝硬化或肝癌。我国人群HBV携带率约为10%,其中大约有1.2亿人长期带有乙型肝炎病毒(乙肝病毒携带者),人群中大约有200 0万人是慢性乙型肝炎患者。所以乙型肝炎是我国严重的公共卫生问题,在一定程度上制约着我国经济的发展和国民健康素质的提高。

1 乙型肝炎病毒的传播途径

1.1 输血、血制品传播

HBV在血液中大量存在,而人对其极易感,故只需极微量的污染血进入人体即可导致感染。输入未经正规检测的血液及非正规生产的血浆、球蛋白、清蛋白、凝血因子等均可传播。

1.2 不洁的介入性医疗器械的刺伤

如注射器针头不消毒连续多人使用,农村地区常发生。采血针、针灸针不消毒连续使用,内窥镜如结肠镜不消毒连续多人使用,都可以使多人的血液通过新的创口进行交换,造成新的传播、新的感染。

1.3 乙型肝炎病毒母婴围生期传播

此传播过程和血液有直接关系,乙型肝炎病毒表面抗原阳性的孕妇,尤其是e抗原阳性的孕妇,在分娩的过程中很容易把乙肝病毒传给新生婴儿。怀孕满7个月到分娩后3周,孕产妇的乙肝病毒感染了胎儿或新生婴儿,叫围生期传播。围生期传播主要发生在分娩过程中,在HBSAg、HBeAg双阳性的孕产妇中,围生期传播率为80%～90%[1]。但因为双阳性孕产妇在表面抗原阳性母亲中所占比例只有30%,按我国每100例孕妇中平均有8例表面抗原阳性产妇计算,100例孕产妇中有8×0.3=2.4,即2.4个双阳性的产妇。按双阳性产妇围生期传播率为90%计算,2.4×0.9=2.16,也就是说围生期母婴传播率大约为2.16%,乙型肝炎的最长潜伏期是6个月,所以围生期传播的计算按新生儿满7个月龄的HBsAg阳性率为宜,围生期传播是母婴传播的一部分,7个月龄以后婴儿的HBsAg应为生活中的母婴传播,不可混为一谈。

1.4 性传播包括男男、男女性行为

男男性行为最为恶劣,表面抗原携带者的精液中有乙肝病毒,阴道分泌物中也有乙肝病毒,性交过程中很容易造成生殖黏膜破损使病毒乘机进入造成感染,肛膜薄且不是性交的正常管道,极易受伤,因而极易受感染,应提倡使用避孕套。这种传播属于体液加血液传播。

1.5 静脉吸毒者

常常一只注射器多人轮流注射,血液交换,最容易感染乙型、丙型肝炎,尤其是丙型肝炎传播在静脉吸毒者中最为严重。

1.6 生活中的某些危险因素

如共用剃须刀、牙刷、毛巾,或纹身、纹眉、穿耳、洞鼻时,因刀具的不洁造成相互传播。蚊虫的叮咬不能造成传播,有研究报道,蚊体内无乙肝病毒繁殖,蚊叮人时无胃内容物吐出,蚊繁殖季节与非蚊繁殖季节与乙肝病毒带率的高低无关联。

1.7 其他

大量流行病学实验证明,握手、接吻、共餐、共同工作、共宿舍无传染危险。大学新生入学普种乙肝疫苗可保证无传播危险。

2 乙型肝炎病毒的预防

2.1 加强对供血人员的筛选和患者的消毒

供血人员经过严格的筛选,可有效降低输血后乙肝病毒的传播几率。患者的血液、分泌物和排泄物,用过的餐具、药杯、衣物以及注射器和针头等,均须煮沸消毒15～30 min,或用3%漂白粉澄清液、5%过氧乙酸、200 ppm的二氯异氰脲酸钠、0.2%新洁尔灭等浸泡后洗涤、消毒。提倡使用一次性注射器具,对高危人群应采取特异性预防措施。

2.2 新生儿普遍接种乙型肝炎疫苗

新生儿是一个刚刚加入人群的新群体,这个群体正在发育,自身免疫系统尚未成熟,对外界的抵抗力很弱。新生儿乙肝疫苗免疫绝不是仅限于阻断母婴围生期传播,因为表面抗原阳性的母亲在人群中只占8%,92%的孩子出生于健康母亲,孩子们感染乙肝病毒的比重,生活中的危险因素大于母婴传播因素,如医原性传播,婴儿到1周岁时,从母体中获得的抗体开始耗去,患病入医院治疗的机会增加,频率加快,血原性传播的机会增加。如果新生儿期被感染,感染后几乎100%成为乙肝病毒无症状携带者,所以新生儿期打乙肝疫苗绝不是仅仅为了预防8%的乙肝表面抗原携带者母亲在围生期的母婴传播,而是为了新一代孩子一生中不受乙型肝炎病毒的危害。我国1980、1992年两次全国肝炎流行病学调查都表明,我国人群表面抗原携带率通常在2～4岁儿童达到人群高峰,在肝炎攻关计划“乙肝流行病学因素调查”中,75% HBsAg阳转者发生在5岁以下儿童,管理好注射器和采血针就可以使1～2 岁儿童HBsAg阳性率下降60%。新生儿免疫的最重要因素是及时全程免疫,现在人们把新生儿乙肝疫苗免疫的注意力都放在乙肝病毒携带者产妇的母婴传播上,这很片面,必须以全体新生儿为目标,以打满3针为目标。如果及时,全程免疫率能达到90%以上,新生儿乙肝表面抗原阳性率肯定会下降至0.5%以下,用不着加大疫苗剂量,按0、1、6方案,5 μg/0.5 ml×3针即足够,关键是全体新生婴儿要及时全程免疫。HBsAg、HBeAg双阳性产妇在怀孕后的3个月(7～9个月)大约有10%可发生宫内传播[2],即在胎儿期被感染,胎儿肝内已经有乙肝病毒生长复制,出生后用高效价乙肝免疫球蛋白及任何剂量的疫苗均无法阻断。我国当前生产的5 μg重组酵母疫苗及20 μg重组CHO疫苗的阻断效果大致为90%,在新生儿出生后24 h内用1支100 U/ml乙肝免疫球蛋白,同时在另一部位打1针5 μg重组酵母疫苗,这是最佳的阻断方案,最省钱、最有效,阻断率在95%左右。由于新生儿上臂三角肌肌肉缺乏,所以大腿上外侧肌肉是乙肝疫苗最佳注射点,臀部脂肪层厚不宜做为注射点,如果选用乙肝疫苗球蛋白(100 U/ml),可在一侧大腿打球蛋白,另一侧大腿打疫苗十分方便。国外报道上臂三角肌注射的效果不如大腿上外侧肌肉效果好,建议改用大腿上外侧注射。有些人群免疫接种后机体无应答,有研究者分析人白细胞抗原(HLA)亚型后发现,无应答者多为HLA-B3、SC01、DR3单倍体型的同质结合体,部分人用Pre-S2疫苗可改变这种无应答性[3]。

2.3 家中有乙肝表面抗原携带者其他家庭成员的预防

其他家庭成员最好的办法是到医院用胶体金纸条法查血中的表面抗原,如果表面抗原阴性,最好给予10 μg乙肝重组疫苗3针(0、1、6个月),之后查抗-HBs,如抗-HBs阴性,可补打1针,仍阴性用40 μg补1～2针,家中其他成员不要与携带者或乙肝患者共用毛巾、脸盆、脚盆、牙刷、剃须刀等,夫妻生活用避孕工具。

3 乙肝病毒的致病机制

HBV的致病机制迄今尚未完全清楚,近年来的大量研究结果表明,HBV并不直接引起肝细胞损害,而机体的免疫病理反应可能是致肝细胞损伤的主要因素。HBV侵入机体后,首先感染以肝细胞为主的多种细胞,在细胞内复制产生完整的病毒颗粒并分泌HBsAg 、HBeAg和 HBcAg等抗原成分。在血液或肝细胞膜上的病毒抗原成分可诱导机体产生特异性的体液免疫和细胞免疫。HBV感染肝细胞后,细胞膜上除有病毒特异性抗原外,还会引起肝细胞表面自身抗原发生改变,暴露出肝特异性脂蛋白抗原(LSP)。LSP可作为自身抗原诱导机体产生针对肝细胞组分的自身免疫反应,通过病毒抗原致敏的杀伤性T细胞(CTL)的杀伤作用或释放淋巴因子的直接或间接作用,损伤肝细胞。自身免疫反应引起的慢性肝炎患者血清中,常可测及LSP抗体或抗核抗体、抗平滑肌抗体等自身抗体。特异性CTL介导的细胞免疫效应在清除病毒同时又可导致肝细胞损伤,过度的细胞免疫反应可使大面积的肝细胞破坏,导致重症肝炎。若特异性细胞免疫功能低下则不能有效清除病毒,病毒在体内持续存在而导致慢性感染。HBV感染后可迅速介导机体产生HBsAb、Pre S1-Ab和Pre S2-Ab等针对病毒包膜抗原的抗体,然而,HBsAg和抗-HBs可形成抗原抗体复合物,这些免疫复合物随血循环沉积于肾小球基底膜、关节滑液囊等,激活补体,导致Ⅲ型超敏反应,故乙型肝炎患者可伴有肾小球肾炎、关节炎等肝外损伤。如果免疫复合物大量沉积于肝内,可使肝毛细管栓塞,导致急性肝坏死,临床表现为重症肝炎。机体对HBV的免疫耐受常常是导致HBV持续感染的重要原因。研究表明当HBV感染者特异性细胞免疫和体液免疫处于较低水平或完全缺乏时,机体既不能有效地清除病毒,也不能产生有效的免疫应答杀伤靶细胞,病毒与宿主之间和平共处,形成免疫耐受,临床上表现为无症状HBV携带或慢性持续性肝炎。

目前已有大量证据表明,HBV感染与原发性肝细胞癌(HCC)有密切关系。研究发现,初生时感染土拨鼠肝炎病毒(WHV)的土拨鼠,经3年饲养后100%发生肝癌,而未感染WHV的土拨鼠无一只发生肝癌[4]。人群流行病学研究显示,我国90%以上的原发性肝细胞癌患者感染过HBV,HBsAg携带者发生原发性肝癌的危险性比正常人高217倍[5]。肝癌细胞染色体中有HBV DAN的整合,整合的HBV基因片段有50%左右为负链DAN 5'末端片段,即X基因片段,转基因小鼠的实验证明X基因持续性高水平表达能诱发原肝癌。目前认为,X基因编码的X蛋白有反式激活作用,可反式激活细胞内原癌基因、抗癌基因或生长因子基因如P53、pRb、TGF-a、IGFⅡ、ras、myc、fos等,从而影响细胞周期,促进细胞转化,最后发展成原发性肝细胞癌[6]。

[参考文献]

[1]刘克州,章明太.有关乙肝疫苗临床应用的几个问题[J].实用内科杂志,1992,12(9):487.

[2]Li L.Transplacental transmission of hepatitis B virus[J]. Lancet,1986,1(8421):872.

[3]Alper CA. Genetic prediction of nonresponse to hepatitis B vaccine[J]. N Engl J Med,1989,321(11):728.

[4]周正任,李凡.医学微生物学[M].6版.人民卫生出版社,2005:291.

[5]徐立中,谢金娜,彭运生.乙型肝炎病毒表面抗原与原发性肝癌的相关性分析[J].河北医学,2008,14(4):408.

[6]李伟.乙型肝炎病毒HBx蛋白与原发性肝癌的关系研究进展[J].临床肝胆杂志,2008,24(2):156.

(收稿日期:2009-01-20)