最近上市的口服择时控释制剂

黄胜炎

临床实践表明，许多常见病的发病或发作呈昼夜节律变动规律。例如，哮喘在睡眠期间发作的概率是白天的100多倍。高血压患者在醒来时因体内儿茶酚胺浓度增大，此时的血压往往更高，故最佳给药时间是凌晨3时左右。过敏性鼻炎、关节炎、偏头痛、消化道疾病和癫痫等其它常见病发作亦呈近似昼夜波动现象，需择时给药方可达到最佳疗效。

缓、控释制剂能较普通制剂或多或少地维持一段时间内的均等的血药浓度，从而产生长效的特点。不过，某些药物制成缓、控释制剂后可能造成疗效降低和副作用增大。尤其是存在首过代谢效应的药物如左旋多巴和丙氧芬等，缓释会造成降解量增大，生物利用度降低。此外，药物与受体相互作用易使受体产生耐受性，从而降低疗效，如硝酸酯类药物。因此，对一些近似昼夜波动发作的疾病，最好改用择时释药系统制剂(表1)。

择时释药系统是指根据时辰动力学(chronopharmacoki-netics)原理，定时、定量释出有效治疗剂量药物的一类释药系统，文献上有时亦称之为脉冲释药(plused release)、定时(time clock)、闹钟(alarm clock)或控制突释(controlled ex-plosion)系统等。择时治疗本身并非是新方法，这可追溯到20世纪60年代，当时已有医师采用早晨给药或改变口服时间来减少药物不良反应的报道。近年来，为适应择时给药治疗的需要，研究人员开发了多种类型的择时释药系统。例如，Searle公司与Alza公司合作，采用渗透泵片制备新技术制成的维拉帕米择时释药系统；加拿大释药公司Biovail公司采用TIMERx双层片技术研发的一日1次用盐酸地尔硫(廿卓)择时控释片(商品名：Cardizem XL)；Reliant制药公司与Eurand公司合作，采用Diffucaps专利技术开发的普萘洛尔择时控释胶囊(商品名：InnoPran XL)等。新近上市的择时给药制剂有阿莫西林控释片、泼尼松控释片和右兰索拉唑(dexlansoprazole)控释胶囊等(表2)。

1盐酸维拉帕米控释胶囊

Elan公司采用CODAS技术开发的产品，以水溶性与水不溶性聚合物混合包衣材料来控制载药小粒释药。当胃肠道内的水与聚合物包衣小粒接触，包衣膜中的水溶性聚合物缓慢溶解留下小孔，药物通过此包衣膜形成的孔扩散。水不溶性聚合物继续作为屏障，控制药物释放。采用CO-DAS技术制备的维拉帕米控释制剂适合高血压患者择时释药治疗，释药速率基本上不受胃肠道pH值变化和食物的影响。

2普萘洛尔择时控释胶囊

Reliant制药公司与Eurand公司合作，采用Diffucaps专利技术开发的产品(商品名：InnoPran XL)，剂量规格：80mg/粒和120mg/粒。

InnoPran XL能够模拟人体昼夜生物节律波动释药，使其在心血管疾病发作的最危险时段发挥最大的抗高血压作用。一项对434例轻至中度高血压患者进行的双盲、对照研究显示，一日1次晚上10时左右服用InnoPran XL 80～640mg，16h后测得的坐位收缩压和舒张压显著降低。其它研究还显示，单次或多次服用InnoPran XL 80mg、120mg和160mg后，血药浓度与剂量成正比。在稳态血药浓度时，InnoPran XL 160mg的生物利用度与普通盐酸普萘洛尔长效胶囊相当。

3盐酸地尔硫革控释片

Biovail公司产品(商品名：Cardizem XL)，是第一个一日1次用盐酸地尔硫(艹卓)择时控释制剂，夜间给药后能在次日早晨6时至中午12时(心脏病易发时段)释出最大剂量的地尔硫(艹卓)。

临床研究曾比较了Cardizem XL早上和夜间服药的疗效，结果发现两组患者在清晨4时至中午12时这一时段内的血压存在显著差异，而心脏病易在这一时段内发作。

4阿莫西林脉冲系统控释片

middleBrook制药公司产品(商品名：Moxatag)，用于一日1次口服治疗成人和≥12岁儿童的化脓链球菌引起的咽炎和扁桃体炎(通常合称为链球菌喉)。剂量规格：阿莫西林775mg/片。

Moxatag系采用脉冲系统专利释药技术制备，每片中含有6种不同释药速率的小丸，服药后6～8h内会以脉冲方式释药3～5次。抗生素以脉冲方式与细菌接触，灭菌疗效优于常规给药方案。临床前研究发现，一些抗生素脉冲给药不仅可杀灭更多的细菌并能更好地预防耐药菌株出现，而且可显著降低药物剂量。

5泼尼松择时控释片

SkyePharma公司合作伙伴Nitec公司产品(商品名：Lodotra)，在欧洲获准治疗类风湿关节炎及其引起的早晨关节僵硬。Lodotm是择时释药制剂，在清晨释放泼尼松。

Lodotra是采用SkyePharma公司Geoclock专利技术制成的片剂，口服后不立即释放泼尼松，而是在约4h后释药，6h后达到血药浓度峰值。这可使患者在晚上10时睡前服药后，直到次日凌晨2时释药，4时达到血药浓度峰值。这种晚上服药、凌晨释药制剂特别适用于治疗类风湿关节炎引起的早晨醒来后的关节僵硬。

在欧洲26个临床中心对288例患者进行的Ⅲ期研究显示，控释制剂能较普通制剂显著减少清晨的关节僵硬。Nitec公司还将向美国FDA递交Lodotra的新药申请，并为此正在进行第二项关键Ⅲ期临床研究。该公司也在进行泼尼松择时控释片治疗严重哮喘和风湿性多肌痛的相关研究。

6右兰索拉唑控释胶囊

武田药品北美公司产品(商品名；Kapidex)，用于一日1次口服治疗非糜烂性胃食管返流病(GERD)引起的胃灼热以及糜烂性食管炎(EE)和维持治疗EE。Kapidex是首个能够提供两次释药的双重控释质子泵抑制剂，剂量规格：右兰索拉唑30mg/粒和60mg/粒。

质子泵抑制剂通过关闭胃内“酸泵”来减少胃酸的产生。Kapidex以DDR技术制备，含有两种类型的肠溶颗粒，在药一时曲线上有两个峰值。其中第一个峰值出现于口服后1～2h，第二个峰值出现在口服后4～5h。Kapidex口服不受食物的影响。

Kapidex是基于对20多个国家的约6000例糜烂性和非糜烂性GERD患者进行的多项国际研究结果而获批准上市的。其中两项相同设计的8wk随机、双盲、对照研究显示，Kapidex(60mg)治疗糜烂性食管炎的治愈率较兰索拉唑高(在第一项研究中分别为87％和85％，在第二项研究中分别为85％和79％)，且患者耐受性较好。对糜烂性食管炎维持治疗6个月的数据也显示，Kapidex 30me治愈糜烂性食管炎和解除胃灼热的疗效持续优于安慰剂。