新版ＧＭＰ首先应符合中国国情

缪德骅

中图分类号：R951

文献标识码：A

文章编号：1006—1533(2009)07—0306—04

看到2009年修订的新版GMP稿，总的印象感到与前几稿没有太多变化。看来新版GMP套用欧盟GMP指南已成定局。欧盟GMP指南内容完整、翔实是国际社会有目共睹的。但写法上重复、繁琐，有些条款偏于叙述和解释，很像教科书，有些带有前瞻性和方向性的条款又像技术资料，作为指南未尝不可，但要成为法规文件却有失严谨、精炼，并不令人满意，也不符合国人阅读习惯。新版GMP起草人爱屋及乌，将欧盟GMP的结构、内容和文字不论适用与否一并移植到我国新版GMP中，以致我们阅读新版GMP时，仿佛看到的是欧盟GMP指南。

1新版GMP起草思路

新版GMP的起草思路认为“我国现行药品GMP无论是篇幅、标准还是管理要求与国际相比差距较大”，为此提出新版GMP“基本要求原则采用欧盟文本；原料药等同采用ICH标准；无菌药品、生物制品、血液和血液制品，基本采用欧盟文本”的构思。欧盟GMP是根据欧盟25个成员国的国情制定的，我国GMP是根据我国国情制定的。文本上的差距实质上是国情上的差距。两者国情不同，GMP文本的差异是不可避免的。新版GMP试图用国外文本推进我国GMP的实施，无疑是没有把握住我国与国外存在差距的真正原因，急于求成的结果是欲速则不达。切莫以为我国大部分药厂经过前一轮技术改造，已经具备与国际接轨的条件。应该看到我国推行GMP二十余年，实施效果依然不尽如人意。全国强制性GMP认证后，药品事故不断，一定程度上反映出药品质量并没有因为推行GMP而得到保证。这种情况充分说明企业对GMP要求不求甚解、疲于应付、执行不力，GMP的思想理念尚未真正深入人心。因此，新版GMP文本与欧盟接轨，并不能缩小我国与发达国家存在的实际差距。只有以发达国家GMP的理念，全面提高对GMP的认识，加强执行和监督力度，才是我国深化实施GMP的当务之急，也是制订新版GMP的重点。

2无菌药品生产洁净级别

接受欧盟GMP的思想理念，并不一定要采用它的全部做法。比如新版GMP等同采用欧盟GMP关于无菌药品的全部条款，用A、B、C、D四级标准替代我国历版GMP的相关规定，这样的思路就值得商榷。在单向流100级下的无菌作业，背景环境采用1万级还是B级(非单向流100级)，本来是个学术问题，并不存在标准上的孰高孰低。保护100级内无菌操作不受周围环境污染，关键在于100级单向流必须保持一定的均匀风速，而不是背景采用1万级还是B级。近年来国外以局部封闭屏障技术代替传统的全室净化，一种“干预受限的屏障系统RABS(Restrictive Access Barrier system)”的新型隔离装置正逐步用于药品生产，并得到美国FDA认可。采用局部隔离技术后，关键岗位的空气洁净度得到有效保证，而背景环境的洁净度要求将逐渐淡化，这些发展动向应引起我们的关注。我国GMP(1998)参照美国GMP背景采用1万级并无不妥。新版GMP在没有任何说明的情况下改为B级有何必要?欧盟的B级，静态(不生产)时100级，动态(生产)时相当于1万级。既然生产时允许背景为1万级，为何不生产时反而要求背景环境要达到100级?我国在GMP认证检查中是否发现因采用背景1万级而引起无菌产品不安全、不合格的质量事故?如果我国现行规定并不影响产品质量，那么改用欧盟标准理由何在?新版GMP采用欧盟标准，意味着我国绝大多数此类洁净室都要重新改造，并不是想象中的只要提高背景送风口风速，增加几十次换气次数这么简单。我国无菌药品生产级别的现行规定已经使用20多年，如果存在问题，尽可在新版GMP中予以改进，没有必要全盘否定。现在贸然改用欧盟标准，对于这样重大修改，起草人必须提出必要的理由和可行性研究报告，以供国家主管部门决策和生产企业学习。

3非无菌药品生产洁净级别

新版GMP也有不套用欧盟GMP指南的地方，最典型的例子是关于非无菌制剂和原料药生产的洁净级别。欧盟GMP指南只要求非无菌药品生产“设施的设计应考虑最大限度地控制可能的微生物污染。当中间体或原料药有微生物控制标准时，还应考虑减少设施的暴露，以防微生物污染”。对生产环境的洁净级别并未提出任何要求。而新版GMP不但没有采纳，反而规定“非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照无菌药品附录中D级标准设置”。此条规定的逻辑思维混乱，为什么非无菌药品的洁净级别要按无菌药品去套?既然新版GMP没有专门为非无菌药品设置洁净级别，又何苦去套无菌药品呢?事实上起草人起草前已向欧盟和FDA求证过，他们在《起草说明》中还说“欧盟和美国对非无菌药品生产环境洁净区均无官方要求”，既然如此，为什么新版GMP不但不保留1998版的规定，反而要提高到10万级?我国1985年由国家医药局发布的GMP，注意到虽然国外对非无菌药品生产没有规定洁净级别，但仍要求最大限度控制微生物。因此，1985版GMP参照国外药厂做法，规定非无菌药品(包括原料药和制剂)生产洁净级别为大于10万级(采取室外空气经粗、中效过滤措施)以改变生产环境空气质量和传统生产时的陋习。1988年由卫生部起草的国家GMP也延续了这样的规定。1992年卫生部在修订GMP时，对这项规定作了大幅度修改，听取有些专家意见，主观认为用于最终灭菌制剂(水针、大输液)的原料药，精干包工序的洁净级别应与最终灭菌制剂一致，于是凡生产此类原料药，生产洁净级别顷刻由大于10万级提到1万级。于是，全国相关药厂进行了伤筋动骨的改造。熟悉药品生产工艺的都知道，从原料药到水针或输液，尚需经过脱色精制、过滤、浓配、稀配等工序，把原料药级别提高到1万级并无必要，更无国际先例。1998版GMP虽然采纳了这个意见，但却轻易地将此规定改为30万级。工厂又一次经历了改造，拆除了不必要的设施。然而这次新版GMP又莫名其妙地将它从30万级提到10万级，工厂又将面临厂房设施的改造、能源的浪费和生产成本的提高，有必要吗?一个并不复杂的非无菌药品生产洁净级别问题，在我们国家人为地从大于10万级到1万级，到30万级，再到10万级，从低到高，然后从高到低，如今又要从低到高，这样大起大落，无休止折腾究竟为什么?是为了提高产品质量，还是仅仅为了套用级别的方便?尽管有人轻描淡写地说这样的改造花不了几个钱，但这不应成为起草随意性的理由。这样缺乏科学发展观的思维方式只能说明我们在制订重要法规上的不谨慎、不理智。如果从国情出发，我国非无菌药品发展与二十几年前相比，无论生产设施的改进和人员思想意识的变化，都有理由要求新版GMP与国外一样，只需规定非无菌药品的生产管理和生产“设施的设计应最大

限度控制可能的微生物污染”，从而取消对其生产环境洁净级别的官方要求。

4我国国情

我国堪称制药大国，这只是因为药厂数量多，药品产量大。但全国药品销售总额仅500多亿美元，只占全球的12.5％，尚不及一家国际著名制药公司。至2004年我国获得欧洲COS和美国DMF注册认证的产品分别为60个和192个，仅分别占全球总量的3.6％和4.3％。我国除医药行业整体水平不高外，国内其他相关行业配套水平同样不尽如人意。国内制药机械、仪器仪表、测试器材、包装材料、加工技术、软件包等不能满足国外GMP要求的情况并不是个别现象，有经济实力的合资企业大多依然依靠进口，而国企尤其是中小企业确实难以做到。为了前几年的GMP认证，企业已投入的改造资金全国高达1500亿元。我国年利润在500万元以下的制药企业占46.51％，由于赢利能力不足，还贷已成企业心病。企业坦言，GMP要求的细微改动，如压差控制从5 Pa提高到10 Pa，注射用水保温从65℃升到70℃等，对他们而言都意味着再改造。如果再要改造，资金来源是个大问题。目前企业普遍存在设备闲置、新品缺乏、资金紧张的情况，全国医药产业已有2 000亿元的过剩生产能力。新版GMP要求无菌制剂洁净级别改为A、B、C、D四级，“每一步生产操作都应达到适当的动态洁净标准”，就足以使90％以上无菌产品生产企业再次进行技术改造；同样，对国外不设洁净级别控制要求的非无菌产品生产，新版GMP在毫无论证依据的情况下，只是为了套用无菌制剂的D级，就随意提高洁净级别，既不符合国家能源政策，又将给企业带来重新改造和提高运行成本的双重负担。新版GMP应从国情出发，慎提那些对提高产品质量似是而非、模棱两可的要求，避免使企业陷入无休止的改造中，这样才有利于我国的GMP深入推行。

5质量风险管理

新版GMP在提高硬件标准的同时强化了软件的要求。这对深化我国GMP的实施是必要的。但有些要求在国内大多企业并不知情的情况下匆忙载人就值得商榷。如新版GMP提出了“质量风险管理”的基本要求，明确企业必须“对药品整个生命周期根据科学知识及经验的质量风险进行评估，并最终与保护患者的目标相关联”。质量风险管理的内容涉及药品研发、厂房设计、设备设施、物料管理、生产过程、检验监管等方面。翻阅一下欧盟GMP指南附录20就会知道这项工作十分专业，也非常复杂。国内医药行业对此知之甚少，需要借助社会资源。但善于风险分析评估方法的往往不懂药品生产，更不了解药品生产过程的“危害分析和关键控制点”(Hazard Analysis and Critical Control Point，HACCP)等专业知识，即使药品生产企业要弄清本企业的HACCP也绝非容易。开展质量风险管理需要花费相当长的时间熟悉、准备。提倡质量风险管理，是具有前瞻性的GMP管理要求，在国内要有一个学习普及过程。如果单凭新版GMP照套欧盟GMP指南而先行引入，企业为应付检查只能依葫芦画瓢，流于形式，效果适得其反。因此，与提高硬件标准一样，增加软件要求也应结合国情，做到实事求是。

6产品放行责任人

“产品放行责任人”是新版GMP重点推出的新规定，为配合新版GMP的推行已在国内开始试点。欧盟GMP指南“产品放行责任人”制度是鉴于欧盟的实际情况，在欧盟有些药品的生产、分装、包装等程序需要分别在多家药厂完成，有的还需依靠委托加工的OEM方式，这样就产生了厂与厂之间，甚至国与国之间的质量把关，如果每次产品放行都要重新检验，无疑会增加生产成本和质量风险，加之成员国的法律、法规差异，更会给产品流通带来困难。实行“产品质量放行人”制度后，在某一成员国经过检查和检验的药品，在其他成员国持产品放行责任人的签证销售时，毋需重复检查和检验。这项制度是欧盟借以统一执行EEC/EU共同市场中药品生产和质量管理标准的重要措施。我们在学习欧盟管理方法时，应学习其“强化企业药品质量的个人责任和确保产品信息可追溯性”的管理理念，并不需要照搬其全部做法。我国国情与欧盟不同，欧盟发生的许多情况在我国并不存在，何况我国GMP早有“质量负责人”制度，完全可以采取强化质量负责人的成品放行职责来规避现行放行制度上的弊端，没有必要并立设置“产品放行责任人”岗位，然后去解释与“质量负责人”的责任区别，再规定两者可以兼任、委托等繁琐条款。起草人在增设这个岗位时解释说有些企业质量负责人对某些产品生产过程缺乏了解或因工作需要经常出差，“让企业质量负责人签发他不了解的产品放行，显然失去了GMP的科学性和严肃性”。不难看出这样的说法有多么牵强，谁能保证这种情况今后不在“产品放行责任人”中发生?

7药品质量监管

GMP创导了药品生产全过程控制理念，它不仅包括从原辅料进厂到成品出厂的传统生产过程，同时也涵盖了对药品研发、工程设计、原辅料采购、设备设施选型等生产前过程，以及成品储存、销售和质量监管等生产后过程。只有从广义上理解并控制药品生产的全过程，齐抓共管，才能实现GMP的宗旨，确保药品质量的万无一失。为此，新版GMP增加了不少控制生产全过程的条款。如第2条“药品的设计与研发应考虑GMP的要求”；第280-289条“供应商的审计和批准”；第158条要求设计确认(DQ)、安装确认(IQ)、运行确认(OQ)、性能确认(PQ)“应证明厂房、辅助设施、设备的设计符合GMP要求”；第12章“药品发放和召回”；第13章“药品不良反应”等。然而却疏漏了“药品监管”在GMP管理中的作用和职责。前一阶段国内药品大案要案不断，充分暴露了我国药品生产、流通秩序中存在的突出问题和药品监管工作的漏洞，必须引起我国医药行业和政府监管部门认真反思，并从中吸取深刻教训。也许起草人没有在欧盟GMP中找到有关药品质量监管的相应条款和附录，但不能因为欧盟GMP中没有相关要求，我们就可无视它的重要性。GMP是药品生产和质量管理的基本准则，强调一切与药品生产和质量管理有关的各项工作，包括为药品生产提供相关的产品和服务，只有涉及或影响药品质量的都必须以GMP为基本准则。只要与药品生产质量密切相关的单位和部门，包括药品监管部门都自觉成为GMP的执行主体，把确保药品质量作为己任，GMP的宗旨才能得到保证。新版GMP应规范药品监管在GMP管理中的行为和职责，这是鉴于我国国情不可或缺的需要。

8新版GMP定位

新版GMP是规范还是指南，这是起草前必须明确的定位问题。是规范就不能大量套用指南内容；是指南的话，那么“规范”何在?没有规范，何须指南?起草人推崇的欧盟药事法规分三个层次文件，第一层次文件是由欧盟委员会发布的指令(Directive)和法规(Regulation)。成员国必须

以它为标准，转化为本国的法规后执行，2003/94/EC《人用药品和临床试验用药GMP的指导方针和原则》就是欧盟委员会发布的GMP法规文件，它是成员国制订本国GMP的法规依据。第二层次文件是由欧盟委员会根据GMP指导方针和原则(94/EC)发布的GMP指南，以指导成员国对GMP指导方针和原则的理解和执行；第三层次文件是由欧洲药品管理局发布的技术性指南，对有些法规文件的条款作技术性解释。三种文件中，第一层次文件属法律文件，文字严谨、简明扼要。第二层次文件是对第一层次文件的权威性指导，对成员国同样十分重要。在文字上它不受法规文件的约束，可以作叙述性解释，也可作知识性、技术性探讨，难免会有重复、繁琐的地方。比如作为第二层次文件的《欧盟GMP指南》，它可以在第一章“质量管理”中多次提及GMP，解释GMP以及它与QC、QA的关系，甚至专列一节说明GMP的基本要求，以指导成员国对这些基本概念的理解。新版GMP起草人认为我国《药品法》是我国GMP的第一层次文件，这种解释并不妥当。《药品法》是我国药事管理大法，内容涵盖药事管理的全部领域。GMP只是其中一条，与欧盟94/EC性质完全不同，它不是我国GMP的指导方针和原则。我国历版GMP都是以第一层次文件定位的，遗憾的是缺少了相应的指南文件作指导。而新版GMP大量套用欧盟GMP指南内容，比如在第二章“质量管理”中也与欧盟GMP指南一样，不厌其烦地解释GMP及它与Qc、QA的关系。我国《药品生产质量管理规范》本身就是GMP，在GMP中列GMP章节实在令人费解。因此，新版GMP必须重新明确定位，是继续保持历版GMP法规文件地位，还是改为指南文件。按目前新版GMP以第二层次文件自居而又以第一层次文件冠名的格局，我国尚缺失真正的第一层次法规文件为它作支撑。

9结语

我国GMP定名为“规范”，“规范”是药品生产和质量管理的最低要求，是生产全过程中必须随时随地遵照执行的基本准则；“规范”不是“规划”，更不是奋斗目标，不能不切实际提高标准，再要求生产企业以此为目标，花1～2年，甚至3～5年时间去实现。这不仅不利于GMP的有效、有序管理原则，也不符合当今国际社会对GMP实施动态管理的基本方针。新版GMP确实需要提升我国药品生产的硬件和软件要求，但一切必须从实际出发，做到合情合理。明知起草的标准需要长期奋斗后才能实施，何不采用cGMP方式，实事求是，循序渐进。修订我国GMP，不是单纯的技术和学术问题，它是涉及制药及其相关行业、我国经济运行、综合国力、发展规划、国民素质等方面的大事。我国GMP的制订应进一步深入调研，听取来自各方面，特别是基层中小企业的意见和建议，总结经验教训，使新版GMP成为我国药品生产管理新的行为准则。