皮肤美白剂及其应用研究

李　宏

中老年人暴露于紫外光、药物和化学品，或者由于患某些疾病导致肌肤过度色素沉着，对心理和生理都产生严重影响。过度色素沉着还可能是由于外伤、化学换肤术、激光疗法或粉刺等炎症后反应的结果。治疗过度色素沉着具有极大挑战性，因为治疗所使用的许多药剂会引发皮肤刺激，而且治疗出现明显效果需要消耗数月的时间。有些药剂还只是部分有效。

世界上许许多多的科研工作者在美白剂的研究中不断进取，研究成果卓然有效，不仅在个人修饰产品同时在医学上的应用也广泛得到了生活和临床的印证。目前普遍配伍在化妆品配方中的常用美白剂中以改变黑色素生成途径为目的的物质较为传统，如曲酸、维生素c类、熊果苷等；以调节酪氨酸酶活性为目的的物质，如胎盘水解物、肝脏水解物、脐带水解物、卯黄提取物等；还有用生物工程技术开发研制促黑素细胞激素类物质。近年来，在药食同源和以内养外的消费心理驱使下，一些可食用植物药用原料大量地进入科研工作中，国内外学者日渐关注亚洲消费者需求。中国5000多年的中医药史为药食同源宗旨下开发出的产品提供了独一无二的物质和理论基础。北京同仁堂旗下的两大公司开发出的两种美白产品颇具代表意义，一种是麦尔海公司出品的口服美白胶囊——复方中药美白干粉，由茯苓、当归、益母草等复配而成，以内养外、淡斑美白、润泽肌肤；另一种是孙思邈的美白祛斑霜，在药店有售，其市场公信很高，价格一再攀升，畅销18年不衰。

氢醌

氢醌是一种有效且广泛使用的皮肤美白剂，以治疗黑斑病，炎症后过度色素沉着(POStlnfIammatoryHyperpigmentation)以及其它过度色素沉着等症状著称。它通过抑制酪氨酸转化黑色素产生美白肌肤效果。

在美国，2％以下浓度氢醌按照非处方药出售，3％－4％氢醌必需按照处方药对待。一般地，单一疗法4－6周后可见色素减轻的效果。市场上有氢醌结合维甲酸。乙醇酸、维生素c，维生素A以及氟化甾类化合物的各种药剂出售，它们的起效时间各不相同。

氢醌引发的最常见的不良反应有皮肤刺激和接触性皮炎，可作局部用激素治疗。罕见的副作用有外源性褐黄病，即一种黑过度色素沉着，极难治愈。

北京日化研究所所长、教授高级工程师徐良先生认为，由于酚羟基的存在，氢醌性质极不稳定，很容易在空气中氧化，使其色泽加深，颜色可达深棕色，因此，产品需要避光，密封、保存。在配方中必须考虑添加稳定剂。考虑到它的潜在毒性，我国2007版化妆品卫生规范已经将其列入护肤品的禁用物质中。在一般的祛斑药物中，用量可达2－5％，超过5％，从早到晚它有可能引起“白斑”现象，并可致敏。

芦荟苦素(Aloesin)

芦荟苦素是芦荟中的活性化合物，它在非细胞毒的浓度下抑制酪氨酸酶的活性。芦荟苦素发挥多巴氧化反应的竞争性抑制剂的作用，而且还非竞争性抑制酪氨酸羟化酶活性。芦荟苦素仍处在试验阶段，尚未有商品进入临床应用。

熊果苷

熊果苷(氢醌－β－D－吡喃葡萄糖苷)和甲基熊果苷均是存在于熊果(Arctostaphylos uva ursi)中具有美白肌肤功效的葡糖苷类化合物。熊果是一种熊喜食而人类不食用的水果。熊果苷还存在于某些药草和梨树中，它抑制黑色体酪氨酸酶活性产生美白作用。有证据表明，黑素细胞中酪氨酸酶活性和黑色素含量呈剂量依赖式减少。熊果苷制造商例证含1％熊果苷的产品可有效脱色素。虽然如此，有研究表明熊果苷比曲酸的美白功效低。1％熊果昔的产品虽然有市售，但是美国尚未对此进行临床对照试验。

徐良教授认为，熊果苷是一种安全、有效的美白成分，其对黑色素的抑制作用已经得到证实。现在天然熊果苷产品主要有越橘科植物——熊果叶中提取得到。但由于提取工艺复杂，因此天然熊果苷十分昂贵。采用人工合成的方法，以葡萄糖为起始原料，也可得到纯度较高的熊果苷产品。九十年代后，人们又开始研究酶法制取熊果苷，即采用对苯二酚和葡萄糖在β－糖苷酶催化下获得熊果苷。

壬二酸

(AzelaicAcid)

壬二酸是一种天然存在于瓶形酵母(Pityrosporum ovale)中的天然二羧酸。它抑制线粒体氧化还原酶活性和酪氨酸酶活性以及脱氧核糖核酸(DNA)的合成。壬二酸对正常色素影响极低、影响最小，对着色过度的黑色素细胞作用最强。壬二酸已经成功用于治疗与烧伤和疱疹有关的面部恶性雀斑样痣、酒糟鼻、日光性角化病以及过度色素沉着。一些研究报告了壬二酸治疗黑斑病疗效远远优于氢醌的疗效，而另外一些研究却没有发现这两种物质治疗黑斑病的疗效有显著性差异。

美国有含壬二酸的局部皮肤制剂处方药出售，浓度为15％－20％。每日两次，疗程为3－12个月。一般地，人体对壬二酸的耐受性良好，可以长期使用。壬二酸对黑色皮肤有效。其最常见不良反应有短暂性红斑和皮肤刺激，一般在使用2－4周之后消褪。

乙醇酸

乙醇酸是源于甘蔗的一种a－羟基酸。低浓度时，乙醇酸可使着色的角化细胞快速剥落。高浓度时，乙醇酸使表皮松解。当使用乙醇酸换肤术除去肌肤表皮层时，浓度在30％－70％时可增强氢醌等其它皮肤美白剂的透皮作用。含氢醌制剂中加入乙醇酸会产生协同增效作用。当用于治疗炎症后过度色素沉着时，为了避免引起皮肤刺激，宜以低浓度乙醇酸开始治疗。在乙醇酸换肤术之前和之后使用氢醌制剂可极大地减轻过度色素沉着症状的说法很危险。

曲酸

(Kojic Acid)

曲酸是一种源于真菌的酪氨酸酶抑制剂，在亚洲应用非常广泛，使用浓度为1％－4％。曲酸同局部用皮质甾类联合用药可减少皮肤刺激。皮肤刺激是一种很常见的不良反应。含曲酸的皮肤美白产品要每天使用两次，连续使用时间1－2个月。

在一项治疗表皮黑斑病的临床研究中，人们发现含0.05％氢醌，10％乙醇酸和2％曲酸制剂的疗效优于含2％氢醌和10％乙醇酸以及不含曲酸制剂的疗效。在另一项临床研究中，4％曲酸结合0.05％维甲酸和戊酸倍他米松治疗表皮黑斑病，1 2％疗效栖佳，48％疗效满意，27％有效，13％无效。有1％的患者面部出现轻度红斑。

徐良教授说，由于曲酸的稳定性较差，对光，热较敏感，易与金属离子(如Fe3＋)鳌合，容易氧化，变色。因此在此基础上已开发出不少曲酸的衍生物。这些衍生物克服了曲酸的以上缺点，有不少品种显示出较好的美白效果。但是，应该指出的是，近两年在日本有关曲酸安全性

问题引起了一些讨论，曲酸使用剂量过大会使人皮肤产生白斑并伴有刺激感，而且曲酸本身化学性质也不稳定。有观点认为：曲酸分子式中的吡喃是与苯一样的方向性化合物，从理论上讲是和苯一样有致癌性的：曲酸中的羟基也可使人体内积累游离基，这也是有潜在致癌性的。

甘草提取物(光甘草定)

甘草根提取物的主要活性成分是光甘草定(GIabridin)，在皮肤美白剂中使用的浓度为10％－40％。已经证明光甘草定脱色素作用是氢醌的16倍。在一项美白作用起效时间的研究中还发现，光甘草定起效快速，七天后美白效果非常明显。在泰国完成的0.4％甘草提取物同0.05％倍他米松和0.05％视黄酸美白肌肤临床对比试验表明，70％的患者认为前者效果“极佳”。

徐良教授说，人们从甘草中不断提出新的有效成分，如甘草黄酮，研究表明它是一种很好的美白成分，其美白作用主要来自对酪氨基酶的抑制及对多巴色素互变异构酶(TRP-2)活性的抑制和对5.6一二羟基吲哚(DH)聚合的阻碍。目前日本和中国都有甘草提取物，但价格差距很大。

对甲氧酚

(Mequinol，4－羟基茴香醚)

对甲氧酚在欧洲应用广泛，使用浓度为5％－20％。美国和加拿大已经批准用于治疗日光着色斑。对甲氧酚是酪氨酸酶的底物，充当黑素生成竞争抑制剂的作用。其确切的作用机制尚不清楚，4－羟基茴香醚和酪氨酸的结构同类物是其发挥治疗作用的基础。

临床试验已经证明了2％对甲氧酚和0.01％视黄酸可有效治疗日光着色斑。使用色素专属激光联合对甲氧酚具有脱色素作用，并减少激光治疗次数，还能预防病情反复。对于深黑色素患者，对甲氧酚还能预防炎症后过度色素沉着的再处理。

褪黑激素(Melatonin)

褪黑激素是松果体受日光刺激分泌的一种激素，它抑制黑素生成，且成剂量依赖关系。但至今尚未研究出褪黑激素在人体肌肤内脱色素所需浓度。0.6mg/cm2剂量具有抗炎活性，有公司还销售褪黑激素软膏，治疗作用机理为抗氧化。

烟酰胺(NiaclRamide)

烟酰胺是维生素B3的酰胺形式，抑制黑色素小体向表皮角化细胞转移。早期研究证实了3.5％烟酰胺加棕榈酸视黄酯治疗过度色素沉着症。

枸树(Paper Mulberry)

枸树提取物是从枸树(Broussonetlapapyrifera)树根提取得到的，在欧洲和南美是非常流行的美白剂。韩国完成了一项枸树同氢醌和曲酸美白疗效的临床对比试验。枸树、氢醌和曲酸50％抑制浓度分别为为0.396％，5.5％和10％。使用含1％枸树提取物的贴斑试验，24h和48h未观察到皮肤刺激反应。

维生素A酸类和维生素A酸类联合疗法

维生素A酸类是维生素A衍生物，这类化合物成功地用于治疗黑斑病、炎症后过度色素沉着以及其它色素沉着异常疾病。视黄醇存在于各种润肤剂和抗衰老化妆品中，作为非处方药出售。视黄醇比维A酸疗效低，但刺激性也低。含0.3％视黄醇以及4％氢醌和防晒剂的一种处方药已经显示能有效治疗过度色素沉着病症。至今仍未确定视黄醇脱色素的确切作用机制。动物实验表明，视黄醇已经显示出抑制酪氨酸酶作用。维生素A酸类还可干扰色素转移进角蛋白细胞，避免由于表皮快速脱落造成色素加速丢失。皮质类固醇，氢醌和维A酸三者结合具有协同增效作用，多项临床试验证明能治疗黑斑病的有效率达79％。

大豆

天然黄豆含有包曼一毕尔克抑制剂(Bowman－Birk Inhibitor)和大豆胰蛋白酶抑制剂，即两种丝氨酸蛋白酶抑制剂，它们干扰蛋白酶激活受体2(Protease－Activated Receptor 2)的途径，从而降低黑色素转移并诱发色素脱失。仅有未经灭菌的豆奶才具有此种功效。大豆业已证明既有效还安全。市场上出售的几款含大豆成分的护肤品能改善斑状过度色素沉着和日光着色斑，每天使用2次，12周后显现美白效果。

维生素C

维生素c(抗坏血酸)通过同酪氨酸酶活性靶位的铜离子作用减少多巴醌进而干扰色素产生。从水果和蔬菜中提取出的维生素c制成的皮肤药不稳定，其活性也令人质疑。L-抗坏血酸－2－磷酸镁(MAP)是一种稳定的维生素c衍生物，已经证明具有减少色素的作用。另一项临床研究中，34位黑斑病和日光着色斑患者使用含10％MAP膏霜后，有19位产生显著皮肤美白疗效。电离子透入疗法会增强维生素c透皮吸收。

徐良教授说，维生素c溶于水，皮肤吸收性差，在空气中极不稳定，易氧化变色。因此，近年来其衍生物应运而生，常用的有磷酸酯镁、维生素c棕榈酸酯等，大大改善了维生素c的稳定性，不过衍生物的美白效果比起维生素c本身来说要差一些。

美白剂的未来发展趋势

为了寻找与氢醌美白效果等同、价廉、低刺激性以及安全的替代品，药妆制造商对天然皮肤脱色剂进行了深入研究。但是，体外研究数据表明，余甘子，蜗牛(Helix aspersaMuller)、甘草素、油酸以及亚油酸等虽然很有发展前途。但尚缺乏相关临床研究证明其临床疗效。那些含有曲酸、甘草提取物和大豆等安全有效皮肤美白剂发展前景良好。

徐良教授认为，对影响美白肌肤的所有内在和外在因素进行防护比出现色素沉着后的治疗显得更为重要也更为积极主动，未来以防晒和美白为目的而设计的配方将是全效美白技术根本，防斑于未起之时，才是美白技术的真谛所在。

编译李宏

编辑／胡迎春