局部血管紧张素醛固酮系统生理作用研究进展

聂婧如　刘　全

【关键词】 血管紧张素醛固酮系统;局部;作用

作者单位：130021吉林大学第一医院心血管诊疗中心

自从肾素血管紧张素醛固酮系统（RAS）的概念被提出来后，这一名词就被广泛应用，伴随着RAS中新成分及其新的作用途径被发现，它的概念被日益复杂化。近年来，RAS的病理生理学作用主要体现在其抑制剂如ACE转化酶抑制剂及AngII受体拮抗剂等,它们已成为临床治疗心血管和肾脏疾病如高血压、心力衰竭、糖尿病肾病的重要工具^［1］。最新研究表明，RAS的非心血管作用日益强化，多种器官能够产生局部RAS，它们执行着各式各样的作用。例如局部ANG II可以在细胞层面上直接发挥作用，影响细胞的增长、分化及凋亡。局部RAS还参与调节某些内分泌器官旁分泌及自分泌过程^［2］。随着组织器官的病理生理学研究的发展，这些发现会变得越来越重要，让我们用新的观念来看待这些发现对于器官病理生理学的重大意义。

1 心脏

局部RAS可维持持心肌细胞内环境稳态，抑制细胞增殖、分裂及调节心肌对于应激反应的适应力。

1.1 正性肌力作用 RAS可通过调节细胞内钙离子流而调节心脏电位的平台期,转基因AT1的正调节导致ANG II 刺激后细胞内钙离子流增加。许多离体正常及各种疾病心脏模型实验证明仅在心房中发现了Ang II的正性肌力作用, 心肌产生的AngII通过自分泌作用直接增强心肌收缩力，或通过旁分泌作用，促进交感神经末梢释放儿茶酚胺，呈现正性肌力作用^［3］。

1.2 肥大作用 心脏内压力增强时心脏产生应激反应，ANG II通过激活AT1受体间接导致心肌细胞肥大，此时主动脉周围棕色脂肪细胞和主动脉周围相连的外膜组织内的心肌成纤维细胞中均可见到血管紧张素原, 组织产生的血管紧张素原并未大量进入循环池,它直接与细胞核受体或线粒体、高尔基器受体、染色体受体相结合，激活基因活性和345-合成，刺激蛋白质合成和细胞生长，最终引起心肌肥厚^［4］，这种心肌肥大起初作为保护心脏功能的补充机制，后来却成为充血性心力衰竭、心源性猝死的主要危险因素。

1.3 调节冠状动脉张力 局部的RAS可直接引起冠状动脉收缩，也可增加血管交感神经释放儿茶酚胺，影响冠脉张力；另一方面，它也可通过刺激内皮产生前列腺素调节冠脉张力，在血压调节方面起到重要作用^［5］。

1.4 重塑及凋亡 在心肌重塑过程中，局部ACE的mRNA的含量增加的同时活性也相应增加，但血浆中的ACE含量维持不变；另外，心肌细胞的程序性死亡与AT1受体介导相关，AT1受体拮抗剂能够延缓这一过程，这一现象说明心力衰竭的发生可能与心脏局部的RAS系统有关。

2 血管

局部RAS可起到调节血管壁细胞形成、血管内皮收缩及高血压及动脉粥样硬化进程等作用^［5］。

2.1 血管壁是AT1受体的效应器官，血管局部RAS与血管壁细胞形成有关。局部AngII与AT1受体结合后通过磷脂酶C途径介导内皮收缩。

2.2 局部RAS通过调节内皮组织中NO及ROS 含量平衡来维持血管内皮内环境稳态。AT2还可维持生理状态下血管内皮紧张度、调节血压。有实验证明，AT2还参与了血管壁的氧化进程，在高血压及动脉粥样硬化进程中起作用。

3 神经系统

局部RAS 在中枢血压调节中可起重要作用，高血压大鼠的脑干的细胞核和神经垂体中RAS系统十分活跃，肾素mRNA高表达与肾素基因类型有关；AngII可直接进入脑组织中能起到升压作用，其部分机制与交感神经协同作用有关；AT1表达增加为高血压早期的标志，高血压大鼠脑干中AT1蛋白水平高，这一现象可能与水摄取, 抗利尿激素分泌及血液动力学改变有关；脑中RAS和中枢抗利尿激素的作用密切相关，脑中血管紧张素原减少90%的，这些动物的血浆抗利尿激素随即下降30%^［6］；另外，血管紧张素原减少能影响大鼠抗利尿激素的释放及维持交感神经活性，但对动脉压力的维持基本不起作用，AT1受体拮抗剂坎地沙坦能够有效的降低高血压大鼠发生脑水肿的可能性。

4 其它系统

4.1 生殖系统 促性腺激素刺激黄体局部RAS形成，其中AngII又能通过AT2受体进一步促进卵泡发育，妊娠期间AngII还能维持子宫血流量恒定，另外有实验证明，tACE能够在精子获能阶段将精子从输卵管上皮细胞中分离。

4.2 消化系统 局部RAS能够减少人体唾液腺分泌，调节胰腺分泌，促进胃吸收水及电解质，抑制肠血管活性多肽活性,加大回肠蠕动力。在克罗恩氏肠炎中AngI和AngII的均含量增加，说明局部RAS有抗肠炎的作用，另外，局部AngII尚能通过AT1受体加速胰腺腺泡程序性死亡过程，加速胰腺组织纤维化。

4.3 呼吸系统 有实验证明在缺氧状态下，局部AngII通过增加Kv通道的敏感度来提高慢性非特异性呼吸系统疾病化学受体的敏感性，在发生充血性心力衰竭的大鼠，局部产生的RAS能够刺激其呼吸频率加深、加快，改善乏氧症状^［7］。

4.4 皮肤皮肤组织中肌成纤维的形成与AngII的形成时间一致，在其受损的最初5~7 d内，皮肤中成纤维细胞内Ang II的含量显著增加，胆随之却迅速下降，目前认为，AngII将成纤维细胞作为其发挥作用的靶细胞，通过提高细胞中肌醇磷酸酯盐含量来促进肌肤愈合。

4.5 感觉器官局部RAS能够调节局部眼血管紧张度及眼睛内房水含量，还可通过改变耳蜗局部血流量，进而引起听力域移^［8］，但目前为止，耳蜗中局部RAS的作用到底有多大尚无定论。

总之，在不同的器官中，局部RAS起到的作用也不尽相同。在一些器官如肾上腺与脑组织中局部RAS与系统RAS之间没有相互关联；但在其他器官中却能起到相互协同的作用。相比系统RAS，局部RAS的作用主要体现在细胞增殖、分裂及新陈代谢及维持组织水平的内环境稳态方面。半个世纪以来，虽然从整体、细胞和分子水平对RAS进行了广泛的研究，但RAS的作用尚未完全了解。各种病理生理过程中RAS如何产生？它们的产生、分泌和释放有何联系？细胞内信号转导途径有多少？复杂的网络化细胞内信号转导途径如何协调起来共同调节身体器官的反应？这些问题均有待于进一步深入探讨。

参考文献

［1］ Justin C.S. Chung, Crystal D. Aultman, and James W.E. Rush. Responses of the systemic and local vascular renin-angiotensin systems to chronic aerobic exercise training in an angiotensin II infusion model of hypertension .FASEB J, Apr,2007,21:A13652.

［2］ Walmor C. De Mello and A. H. Jan Danser. Angiotensin II and the Heart : On the intracrine renin angiotensin system. Hypertension, Jun,2000,35:1183-1188.

［3］ Zoltan Ungvari, Anna Csiszar, and Pawel M. Kaminski. Oxidative stress: involvement of protein kinase c-dependent NAD(P)H oxidase and local renin-angiotensin system . Am. J. Pathol, Jul,2004,165: 219-226.

［4］ Nephrol.Dial, and Transplant. Mast cells and the power of local RAS activation. Nephrol.Dial transplant., Jan,2007,22:40-42.

［5］ Stefan Engeli, Raymond Negrel,and Arya M. Sharma. Physiology and pathophysiology of the adipose tissue renin-angiotensin system. Hypertension, Jun,2000,35: 1270-12779.

［6］ Atsuhiro Ichihara, Yuki Kaneshiro, and Tomoko Takemitsu. Nonproteolytic genetic hypertension. Hypertension, May,2006,47:894-900.

［7］ YuKi Hirono,TaKanobu Yoshomoto,and Noriko Suzuki. Angiotensin II receptor type 1-mediated vascular oxidative stree and proinflammatory gene expression in aldosterone-inducedndocrinology. Endocrinology ,Apr 2007;148;1688-1696.

［8］ TH Wheeler-Schilling, E Zrenner, E Guenther, and K Kohler. The intrinsic renin-angiotensin system (RAS) of the retina. Invest. ophthalmol. vis. sci, Dec 2002; 43: 3626.