脂蛋白相关磷脂酶Ａ２与动脉粥样硬化相关研究进展

卓明峰　徐尚华

【摘要】 血浆脂蛋白相关磷脂酶 A2(LP-PLA2)由成熟的巨噬细胞和淋巴细胞合成和分泌，又称血小板活化因子乙酰水解酶 (PAF-AH)，在血浆中主要与低密度脂蛋白结合。近年来，越来越多研究表明在动脉粥样硬化的发病机制及预防性治疗上，LP-PLA2是动脉粥样硬化中的一个新的炎性反应标志物，可能成为冠心病治疗的新靶点。

【关键词】 脂蛋白相关性磷脂酶 A2；动脉粥样硬化；冠心病

【Abstract】 Lipoplrotein-associated phospholipase A2(Lp-PLA2)，also named platelet- activating factor，synthesized and secreted by ripe macrophage and lymphocyte，which are transported in human plasma mainly bound together with low-density lipoprotein.Research in rerent years indicates the necessity of studying Lp-PLA2 as a new inflammatory marker factor in pathogenesis and prophylactic treatment of atheroselerosis.and Lp-PLA2 may become an new therapeutic target of coronary heart disease.

【Key words】 Lipoplotein-associated phospholipaseA2；Atheroselerosis；Coronary Heart Diseae

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是一种全身弥漫性的病理状态，可同时累及冠状动脉、颈动脉以及其他动脉，是冠心病、脑卒中以及其他阻塞性血管疾病的病理基础。在AS发病机制研究中，近年来最大的成就在于认识到了AS是一炎性反应性疾病，在粥样斑块形成、进展和最终破裂的过程中均有炎性反应介质的参与，炎性反应细胞及其释放的产物已被认为是最主要的促动脉粥样硬化因素。基于此，已有多个研究开始着手研究探索炎性反应细胞与AS的联系。脂蛋白相关磷脂酶 A2(Lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)作为一个新近研究的炎性反应介质，近年来越来越多的证据表明其具有促进AS的作用，是AS中的一种新的炎性反应标志物。

1 Lp-PLA2的来源、存在形式及分类

Lp-PLA2是磷酯酶 A2 (phospholipase A2，PLA2)超家族中的一员，由441个氨基酸残基组成的一种丝氨酸脂酶，相对分子质量为45.4kD。PLA2是一类能水解磷脂甘油支架Sn-2 位上的短链酰基的酶族。根据存在的部位、 底物特异性、 辅助因子的需求和生理学作用等，PLA2主要分为四类：①分泌型；②胞浆型；③非钙离子依赖型；④其他：以Lp-PLA2为代表。Lp-PLA2主要由成熟的巨噬细胞和淋巴细胞合成和分泌，并受炎性介质的调节，人循环中的Lp-PLA2以与脂蛋白颗粒结合的形式存在，其中2/3与低密度脂蛋白结合(low density lipoprotein，LDL)，1/3与高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、极低密度脂蛋白VLDL(very low density lipoprotein，VLDL)结合^[1]。

2 Lp-PLA2在AS中的作用机制

Lp-PLA2作为一种新的炎性反应标志物，在AS的几个主要阶段中均起着作用。Lp-PLA2主要由巨噬细胞和淋巴细胞产生，在早期的关于Lp-PLA2与 AS的研究中^[2-3]因Lp-PLA2能水解致炎因子如血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)及结构相关的氧化磷脂，因此曾被认为能抑制炎性反应，甚至能抑制动脉粥样硬化的形成，故也被称为血小板活化因子乙酰水解酶(platelet activating factor acetylhydrolase，PAF-AH)。但是近年来的研究已证实Lp-PLA2更大的作用在于促进AS的发生与发展。

Lavi等^[4]的研究显示，在冠状动脉口和冠状窦同时采取血样检测Lp-PLA2浓度，在有明显动脉粥样硬化斑块的冠脉血管床处的血液中其Lp-PLA2水平明显升高。而当冠状动脉斑块不存在时，Lp-PLA2水平却明显降低了。这项研究还表明，被Lp-PLA2水解氧化LDL(Oxidized low density lipoprotein，oxLDL)而产生的溶血卵磷脂与冠脉的内皮功能紊乱高度相关。而在另一项冠心病猝死患者的冠脉Lp-PLA2表达的免疫组化研究中，Kolodgie等^[5]发现在坏死中心、巨噬细胞及调亡的巨噬细胞、易损及破裂斑块的周围Lp-PLA2高度表达，最低剂量的Lp-PLA2主要出现在损害较轻的脂质池。这些反映出了Lp-PLA2在脂质水解中的主要作用。这些水解后的产物将会吸引循环中的单核细胞，同时参与巨噬细胞的活化。进一步支持了Lp-PLA2在动脉硬化中的作用。除此之外，该研究还表明Lp-PLA2与凋亡的巨噬细胞、巨噬细胞的凋亡及脂质中心的扩大有关。而高水平的Lp-PLA2也存在于破裂易斑块，这表明了Lp-PLA2是从这些斑块释放进入循环的。这些发现都揭示了Lp-PLA2在斑块的形成及破裂过程中也许是一种特别的标志物及潜在的介质。

冠状动脉和颈动脉的组织染色表明Lp-PLA2在薄纤维帽或易损斑块的存在，但不是在斑块的早期阶段^[6-7]。更重要的是，冠状动脉和颈动脉组织的Lp-PLA2在薄的纤维帽粥样斑的易损边角的聚集度非常高。此外，组织病理学染色表明，Lp-PLA2在粥样硬化的冠状动脉和颈动脉斑块的分布区域与巨噬细胞及氧化的低密度脂蛋白是相同的。

在CARDIA 研究中^[8]，在冠脉风险发展过程中Lp-PLA2的浓度(非活性)与钙化的冠脉斑块(紧密)联系。这可能大体地反映出了Lp-PLA2与脂类物质生物学上的多样性。Lp-PLA2 大部分被认为具有致AS作用，然而该酶也有部分抗AS作用。在体外Lp-PLA2降解PAF。尽管相同的活动不能在体内演示，Lp-PLA2能分解VLDL以减少LDL的促进单核细胞趋化和黏附的能力。

总而言之，Lp-PLA2通过水解动脉内膜上的LDL上的氧化卵磷脂，从而生成溶血卵磷脂(Lysophosphatidylcholine，Lyso-PC) 和游离的氧化脂肪酸 (Oxidized Fattey Acid，ox-FA)，后二者是促炎介质，能刺激粘附因子和细胞因子的产生^[9]，从而导致单核细胞由管腔向内膜聚集。单核细胞在内膜聚集后衍生为巨噬细胞，巨噬细胞吞噬oxLDL 变成凋亡的泡沫细胞。而这些活化的巨噬细胞和泡沫细胞会产生更多的Lp-PLA2重返至循环中^[4]。凋亡的泡沫细胞聚集成动脉粥样硬化性斑块，斑块能释放细胞因子和蛋白酶，降解纤维帽的平滑肌细胞和胶原基质，使斑块变得脆弱、破裂，从而引起AS的发生与发展，导致血栓形成和心血管事件的发生^[1]。

3 Lp-PLA2与AS的临床流行病学研究

3.1 Lp-PLA2与冠心病 流行病学研究和临床前瞻性研究发现，发生心血管事件者Lp-PLA2浓度或活性显著高于对照组 。血浆Lp-PLA2浓度或活性升高是心血管事件的独立危险因子，Lp-PLA2浓度、活性与心血管疾病风险正相关。

WOCOPS^[10]是一项评估普伐他汀在预防冠脉事件中的价值的试验，在中年男性苏格兰人中观察Lp-PLA2、hs-CRP、纤维蛋白原、白细胞计数等炎性反应标志物是否与冠脉事件有关。纳入了580例曾发生过冠状动脉事件(非致死性心肌梗死、心源性死亡或冠状动脉血运重建事件)的患者，并从相同人群中纳入了未发生过冠状动脉事件者共1160例，再根据年龄与吸烟史分2组作为对照组。研究结果显示，Lp-PLA2、C反应蛋白(C-reactiveprotein，CRP)、纤维蛋白原和白细胞计数的水平可以作为冠状动脉事件强有力的预测因子，每个变量组中最高五分位数者与最低五分位数者相比，冠脉事件危险约增加一倍。但在包括年龄、收缩压、脂蛋白水平和炎性反应标志物在内的多变量模型分析中，CRP、纤维蛋白原和白细胞计数增高与冠脉事件无明显相关性，而Lp-PLA2的最高五分位数者与最低五分位数者相比，心血管事件危险增加约2倍(RR=1.49，95%CI：0.95-2.33)。研究认为Lp-PLA2是一个强有力的、肯定的冠脉事件预测因子，且独立于其他炎性反应因子。

ARIC研究^[11]的结果显示Lp-PLA2与CRP在鉴别低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)不高的高危冠心病患者中可能具有互补性。其在为期6年的前瞻性队列研究中纳入12819名美国不同社区的健康中年人(包括男性和女性，白人和黑人)，结果发生冠心病事件的6 0 8例患者中Lp-PLA2、hs-CRP水平高于未发生冠心病事件的患者。在调整了年龄、性别与种族后，Lp-PLA2、hs-CRP最高三分位数( 422 ?g/L)者与最低三分位数者相比冠心病事件风险显著增加(HR=1.78，95%CI：1.33 - 2.38)。尤其是当LDL-C<130 mg/dl时，位于Lp-PLA2最高三分位数者与最低三分位数者相比冠心病事件风险显著增加(HR=1.99，95%CI：1.17-3.38)，在调整了包括hs-CRP的模型后相比，冠心病事件风险仍有显著增加(HR=2.08，95%CI：1.20-3.62)。

Brilakis等^[12]的研究旨在评价Lp-PLA2与冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD)危险因素、血管造影CAD严重程度以及主要不良事件发生率的关系，测量了接受有临床指征的冠状动脉造影的504例患者(年龄为60±11岁，且38%为女性)的Lp-PLA2水平。单因素分析显示，Lp-PLA2水平与血管造影CAD病变范围相关，而多因素分析中无此相关性。在中位期4.0年的随访期间，所接触到的466例患者中有61例(13%)发生了共72项主要不良事件(20例死亡，14例心肌梗死，28例冠状动脉血运重建，10例卒中)。Lp-PLA2水平升高与不良事件的发生风险高相关：每标准差的风险比为1.28(95%CI：1.06-1.54，P=0.009)，经校正了临床与血脂变量及CRP等后仍有意义。研究认为Lp-PLA2水平升高与随访期间主要不良事件发生率增高相关，而且该相关性独立于传统CAD危险因素和CRP。

Oei等^[13]利用鹿特丹研究(the Rotterdam Study)的样本进行了一项队列研究中，对包括308例CAD患者和1820例随机对照标本(年龄≥55岁，平均年龄70岁)平均随访了7.2年。采用Cox风险比例回归模型分析，校正了年龄、性别、体质指数、收缩压、非HDL胆固醇、HDL胆固醇、糖尿病、吸烟、饮酒量、降胆固醇药物、白细胞计数和hs-CRP水平后，与基线Lp-PLA2水平处于最低四分位数的个体相比，Lp-PLA2活性处于第2、第3和第4四分位数者的CHD风险分别增高39%(HR=1.39，95%CI：0.92～2.10)、99%(HR=1.99，95%CI：1.32-3.00)和97%(HR=1.97，95%CI：1.28-3.02)(Ptrend=0.01)。这些结果提示，无论是在非HDL胆固醇水平是高于中位数组还是在低于中位数组，Lp-PLA2水平与CAD和缺血性卒中的风险之问存在显著的相关性。进一步证明了Lp-PLA2是冠心病独立预测指标。

Iribarren^[8]作了一项关于年轻人群(年龄33~45岁)Lp-PLA2浓度与活性和钙化的冠脉斑块的联系的研究，研究按性别和种族将266名经CT扫描证实无钙化(冠脉钙化评分=0)的冠脉斑块的对照组与266名病例组进行1：1配对，发现Lp-PLA2浓度与活性在病例组(296±101ng/mL，36.4±12.3nmol/(ml·min))显著高于对照组(267±80ng/mL，32.9±11.8 nmol/mL /min)。在校正了年龄的逻辑回归分析中，Lp-PLA2 浓度、活性与钙化的冠脉斑块每1个标准差的OR增值分别为1.40(95%CI，1.17～1.67)，1.39(95% CI，1.14 ～1.70。在校正了LDL-C、HDL-C、三酰甘油、CRP等多因素复合变量后，在Lp-PLA2浓度上仍然有显著意义 (OR=1.28；95%CI，1.03-1.60)，而Lp-PLA2活性则无。没有证据发现在Lp-PLA2浓度与活性在作为钙化的冠脉斑块的预测因子中与LDL-C的相互作用。研究认为在年轻人群中Lp-PLA2浓度与存在的钙化的冠脉斑块独立相关，Lp-PLA2可以作为一个有用的亚临床心血管危险的标志物。

Gerber等^[14]的关于心梗后不良事件的风险及预后评估的研究进一步证实了Lp-PLA2潜在的作用。在一项基于社区的271名急性心梗的研究中，急性心梗发生时高浓度Lp-PLA2被表达，并与随后超过1年的死亡率独立相关。在三分位数中按Lp-PLA2由低到高，其生存率分别为92% (68%～98%)，85% (78%～93%)，和74% (65%～84%)。与最低三分位数比较，在调整了年龄和性别后中高三分位数其死亡率的危害比(hazard ratio，HR)为2.2(95%CI：0.9～5.5) 和 4.8 (95%CI：2.1～11.6)。在调整了其他风险因素后，将显示出更强的联系。Lp-PLA2在传统的危险因素及CRP外提供了额外的预测价值。

Robins等^[15]在VA-HIT研究中将低的高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesferol，HDL-C) (平均值32 mg/dL) 和低的 LDL-C (平均值110 mg/dL)的1451名男性随机分为安慰剂组(725名)和吉非贝齐(gemfibrozil)治疗组(726名)，随访6～7个月，发现Lp-PLA2升高能增加心肌梗死、中风或冠心病死亡率(Ptrend=0.03)。在COX模型下，校正了大多数冠脉血管(Coronary Vessels，CV)危险因素，Lp-PLA2每1个标准差的增加与CV事件的增加有显著关联(HR=1.17，95% CI：1.04～1.32)。

3.2 Lp-PLA2与冠脉外血管 在动物和人体组织，Hakkinen等^[16]的研究显示随着AS的进展，主动脉样本中的Lp-PLA2的mRNA表达水平也将升高，但主要仍限于炎性反应细胞。

在一项^[17]由参与过Malm?饮食与癌症研究(The Malm? Diet and Cancer Study)的成员组成的研究人群中，从5402名参与者(3167名女性)获得的样本中测定Lp-PLA2的活性与浓度，研究发现对于女性而言，Lp-PLA2在颈总动脉或颈总动脉分叉处的IMT3分位数的最低位数组中大约为41 nmol/(min·ml)，第2 分位数组为约42nmol/min/mL，最高分位数组为44 nmol/min/mL。中位数的Lp-PLA2活性值与斑块评分间一个正相关，中位数的Lp-PLA2活性值分别为41、43和45 nmol/min/mL，相应的斑块评分为0、1、2(0：无斑块，1：斑块≤10 mm²，2：斑块>10 mm²)。Lp-PLA2活性与颈总动脉IMT的相关系数r=0.07，P<0.0001，与颈动脉分叉处IMT的r=0.10，P<0.0001，与斑块评分r=0.07，P<0.0001。对于男性，Lp-PLA2活性与颈总动脉IMT的r=0.05，P=0.028，与颈动脉分叉处IMT的r=0.06，P=0.017，与斑块评分r=0.05，P=0.029。血浆Lp-PLA2活性伴随着超声所提示的AS程度的严重而升高。研究显示Lp-PLA2与CAS的病变程度呈很强的相关性。

一些研究认为Lp-PLA2不能作为一个独立的冠心病的危险标志物。在妇女健康研究(Womens Health Study)^[18]这一随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，Blake等该研究的一部分作为前瞻性巢式病例对照研究，旨在明确Lp-PLA2 是否能预测妇女心血管风险。纳入 28263 例健康中年妇女(占 WHS总研究对象的71 %)，随访3年，观察发生心血管事件的风险。结果发现，发生心血管事件的123 例妇女与 123 例相匹配的对照组相比，Lp-PLA2 水平显著升高，但在调整传统危险因子和 hs-CRP等后的多变量分析中，位于 Lp-PLA2 最高四分位数者与最低四分位数者相比，发生冠心病事件的相对危险无统计意义。研究者认为Lp-PLA2 不是妇女心血管风险强预测指标。

Salvatore Campo等^[19]在对190名Sicilian高胆固醇患者的Lp-PLA2与CAS的研究中发现显示Lp-PLA2与早期的颈动脉硬化(Carotid Atherosclerosis，CAS)无明显相关联。Isabella Kardys等^[20]的人则认为关于Sicilian高胆固醇患者的Lp-PLA2与CAS的研究中研究对象均为高危患者，而且性别的差异也未考虑；在他与Oei等利用鹿特丹研究(the Rotterdam Study)的样本进行的另一项队列研究中，从鹿特丹研究人群中随机纳入了1820名参与者，对其颈总动脉IMT、颈动脉斑块、踝臂指数和主动脉的钙化情况进行了检查。确定了1609位AS患者。研究显示Lp-PLA2活性在男性患者中要明显高于女性，研究同时还发现Lp-PLA2活性与年龄、糖尿病、吸烟及CRP没有明显相关性。在校正了年龄后，男性患者中Lp-PLA2活性与冠脉以外的不同部位的AS病变程度在最高3分位数与最低3分位数的OR=1.86 (95%CI：1.01 ～3.43)，女性患者其OR=1.60 (95%CI，：1.08～2.37)。在校正了总胆固醇和高密度脂蛋白等因素后，二者的关联度明显降低甚至消失。

此外，PROVE IT-TIMI-22^[21]研究中提示在ACS早期用Lp-PLA2作危险分层没有裨益。Oldgren等研究^[22]则显示ACS患者Lp-PLA水平高于健康人群，与脂类水平具明显相关性，但与其他明确的ACS危险标志物相关性小或无相关性，提示Lp-PLA不能预测ACS的病死率和新的缺血事件的发生。

3.3 Lp-PLA2与AS相关系统评价 新近，为了评估血浆LP-PLA2水平与心血管疾病的相关性，Garza等^[23]的调查结果表明，LP-PLA2与心血管疾病显著相关，其危险分层在调整传统心血管危险因素后未受明显影响。并认为测量LP-PLA2可用于指导心血管危险分层。此外，为使心血管事件发生的危险程度降低，LP-PLA2可能可作为潜在的治疗靶点。

Marshall A.Corson^[24]将近年来的LP-PLA2 相关临床试验进行Meta分析，对超过25个前瞻性的流行病学研究已经证明升高的Lp-PLA2水平与未来的冠状动脉事件和中风的联系-12个前瞻性研究中的11个已经显示了升高的Lp-PLA2水平与主要的冠脉或心血管事件在统计学有显著联系，13个前瞻性研究中的12个亦提示Lp-PLA2与再发的冠脉及心血管事件统计学上的显著联系，及6个研究显示Lp-PLA2与中风的肯定联系(见下图)。

试验分析Lp-PLA2显示出了在中高危人群作为附加于传统的CV风险评估是有用的。Lp-PLA2增高的人们，这些将从强化降脂治疗上受益的人应适当重新划分为更高的风险，这是基于大量的证据-不论高危患者的低密度脂蛋白胆固醇的基线水平如何，他们都能从低密度脂蛋白胆固醇的降低中受益。

Marshall A.Corson还认为回顾性的研究已经证明动脉粥样硬化进程中炎性反应的作用，以及其他各种炎症标志物的风险预测价值。其中，Lp-PLA2已被证明是心血管的独立危险标志物且独立于传统的危险因素。

4 针对Lp-PLA2的相关治疗

目前，将Lp-PLA2作为治疗目标被认为是一种新的、非降脂策略的AS治疗方法。在PROVE IT- TIMI-22研究^[21]虽提示在ACS早期用Lp-PLA2作危险分层没有裨益，但该试验仍发现ACS患者30 d时，Lp-PLA2最高的患者复发心血管事件危险性明显升高(26.4%：17.6%，Ptrend=0.002)。矫正心血管危险因素、治疗、治疗后的低密度脂蛋白和C反应蛋白以后，高水平Lp-PLA2与复发心血管事件危险性独立相关(OR=1.33，95%CI1.01～1.74)。Joey Banjit在研究^[25]中发现，在脂代谢异常的患者中通过生活方式和降脂药物的治疗可以明显减少Lp-PLA2的浓度，而这些改变只能部分地被LDL的改变说明。

Lp-PLA2的水平被包括他汀类、烟酸、非诺贝特、ω - 3脂肪酸和依替米贝的降脂治疗所减轻，那么，专门的Lp-PLA2抑制剂究竟在治疗中扮演什么作用?Macphee等^[26]在家兔的实验中就已发现，Lp-PLA2抑制剂SB-244323能减少动脉粥样硬化斑的形成。而最近被研究较多的Lp-PLA2抑制剂是darapladib。Patrick W.Serruys^[27]将冠脉造影证实的330名CHD患者随机分为治疗组(175名)与对照组(155名)观察冠状动脉粥样斑块与hs-CRP，治疗组予口服Lp-PLA2抑制剂darapladib 160 mg qd，对照组予安慰剂口服治疗。12月的随访后发现二组间在LDL-C上差异无统计学意义。(对照组：88±34 mg/dL；治疗组：84±31 mg/dL；P=0.37)，相反，Lp-PLA2活性被抑制了59%(与对照组比P<0.001)。12个月以后复查发现斑块的形状与hs-CRP无明显变化(P=0.22与0.35)。但是在对照组，坏死中心的体积显著地增加了(4.5±17.9 mm3；P=0.009)，而在治疗组却阻止了它的增加(-0.5±13.9 mm3；P=0.71)，这导致了二组间明显的治疗差异达-5.2 mm3 (P=0.012)。该研究认为Lp-PLA2抑制剂darapladib阻止了坏死中心的扩大，是斑块易损性的一个主要决定性因素。Wilensky RL的研究^[28]亦显示Lp-PLA2抑制剂darapladib能改善冠状动脉粥样硬化病变程度。

5 Lp-PLA2研究展望

目前关于Lp-PLA2的实验研究及流行病学研究已经表明，Lp-PLA2具有促进冠状动脉粥样硬化的作用，是一个新的AS的危险标志物，能独立预测AS的风险，在未来的临床决策中可能成为一个独立的测量指标。Lp-PLA2作为一个AS治疗的新靶点，将对AS的预防和治疗具有的广阔的应用前景，但仍需要进一步研究，更需要明确它的生物学作用机制。

参 考 文 献

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