痰瘀同治对糖尿病患者尿微量白蛋白及血、尿β2-微球蛋白的影响

郑海霞，衡先培

(1.福建中医学院，福建 福州 350003；2.福建省人民医院 内分泌科，福建 福州 350004)

糖尿病患者常常合并血管方面的病损，这种损害是与高血糖同时发生并进行性发展的，由于血管与体液尤其血液的接触非常密切，任何程度的血糖升高都会首先作用于血管内皮细胞，通过启动一系列的并发症机制，尤其首先激活快速反应机制，如自由基的损伤及氧化应激，可引发程序性细胞死亡。随着病程的延长，蛋白质糖基化、多元醇通路等慢反应机制也被激活。作为糖尿病常见慢性并发症之一的糖尿病血管病变，其发生率比非糖尿病病人高17倍，是患者致残的主要原因，并严重影响患者的生存质量[1]。现代医学在防止这种高糖性内皮损伤方面主要是控制血糖，其它有效的手段不多。而中医药在防治这种糖尿病血管早期损伤方面有其特色。

1 尿微量白蛋白、血或尿β2-微球蛋白与血管内皮损伤的关系

糖尿病状态下内皮细胞的损伤是引起血管病变的主要原因。有文献报道，糖尿病患者血浆内皮细胞数目和内皮素浓度增高。研究发现，糖尿病患者ET-1浓度明显高于对照组。黄敬泽等[2]研究发现，患者ET水平升高和其长期糖代谢紊乱及血管内皮细胞损伤有关。糖尿病患者血糖持续升高，红细胞膜和血红蛋白被糖化，使其变形和携氧能力下降；加之血红蛋白内的2、3-二磷酸甘油酸降低，使其释氧能力减低，长此导致血管内皮细胞缺血、缺氧及损伤，并激活凝血系统，糖尿病患者处于高凝状态并导致循环内凝血酶增加。说明糖尿病患者存在血管损害，而且糖尿病病程越长和平均血糖越高，则血管内皮损害越严重。有研究提示，内皮素参与了糖尿病肾脏病变的发生和发展。糖尿病患者尿微量白蛋白、血β2-微球蛋白的升高，尿β2-微球蛋白排泄增加标志着肾小球毛细血管的损伤，同时也反映全身血管内皮的损伤，即毛细血管基底膜增厚，通透性增加，微循环动力障碍。微量白蛋白尿，血及尿β2-微球蛋白不仅反映早期DN血管内皮细胞广泛损害和功能异常的标志，而且是心血管疾病发生和死亡的独立危险因子。孙明等[3]在实验中发现，高血压鼠在3月龄仅以尿白蛋白和尿β2-MG升高为表现，血β2-MG暂未见显著变化，尿生化指标较血指标敏感，说明早期已有肾小管功能的损害；病理结果显示，此阶段有血管内皮的损害，表明尿白蛋白与血管内皮病变密切相关。研究还发现，随尿微量白蛋白，血、β2-微球蛋白的升高，及尿β2-微球蛋白排泄的增加，糖尿病患者血浆内皮素的浓度也增加，说明尿微量白蛋白、血β2-微球蛋白、尿β2-微球蛋白是血管内皮损伤的标志。

2 中医药治疗对血管内皮损伤的影响

中医讲究“辨证施治”，辨证所得出的机体“寒热虚实”主要是体表微血管开放之多少、血流之快慢，或其机能之亢进或低下的表现[4]。内皮细胞不仅是血管的机械屏障，同时还具有重要的内分泌功能。内皮细胞能产生多种具有血管活性的细胞因子，以影响血管的功能甚至结构的变化，进而导致血管的损伤，尿微量白蛋白，血、尿β2-微球蛋白代谢的异常、就是血管损伤的标志。血管内皮细胞的损伤是糖尿病血管病变发生的基础。中医药可以通过早期介入及时对血管内皮施加影响，从而达到防治糖尿病血管病变的目的[5]。中药的内皮细胞保护作用部分是通过动员骨髓内皮祖细胞修复损伤内皮而达到的。有研究表明，三七总苷使试验性2型糖尿病大鼠的血糖、血脂明显降低。通过观察其24 h尿量、内生肌酐清除率和尿微量白蛋白降低并呈一定的剂量依赖关系，提示三七总苷能降低糖尿病大鼠早期肾小球高滤过，其对肾脏的保护作用说明该药对糖尿病早期血管内皮功能损伤具有预防保护作用。王滨等[6]通过动物实验及体外细胞培养的研究表明，多种中药可通过降血脂、抗氧化损伤、调节内皮活性物质分泌、平衡凝血与抗凝系统活性、抗细胞凋亡等方面，达到保护血管内皮细胞功能。韩学杰[7]等采用高脂血清24h造成的体外培养的人脐静脉内皮细胞凋亡，运用痰瘀同治方保护损伤的内皮细胞，用高脂血清损伤内皮细胞，再给不同浓度中药血清，观察生化指标及细胞形态。结果表明，痰瘀同治方小、中剂量组明显调节NO、ET、MDA、SOD，TNF含量，抑制细胞过度凋亡。对损伤的内皮细胞有明显的保护作用。

3 中医干预对血管内皮损伤后果的影响

糖尿病肾病基本病变在于肾小球血管和肾小球基质中的葡萄糖胺聚糖浓度降低，导致血管内皮和基底膜的通透性发生障碍，使白蛋白漏出，并可产生过多的胞外基质蛋白，使肾小球基底膜增厚，最终发生肾小球硬化，导致肾功能衰竭。尿微量白蛋白是反映糖尿病患者早期肾损伤的一个非常灵敏的指标。Parving等[8]曾报道在未充分控制和新近发生严重高血压的原发性高血压患者中尿液微量白蛋白排出增加，待血压控制后又能减少，认为白蛋白尿是高血压早期肾损害的信号[9]。人体内血循环中的β2-微量球蛋白可经肾小球自由滤过，其中99.9%以上被近曲小管重吸收并分解，正常人血β2-微量球蛋白含量极微，成分和分泌量非常稳定，正常尿中β2-微量球蛋白含量也甚微。当糖尿病引起肾脏早期受损，即进入早期糖尿病肾病，肾小球滤过功能下降，血β2-微量球蛋白升高。当影响到肾小管重吸收功能时，β2-微量球蛋白吸收减少，清除率降低，导致尿β2-微量球蛋白明显升高。故尿微量白蛋白及血、尿β2-微量球蛋白都可作为诊断早期糖尿病肾病的敏感指标之一，也可作为诊断糖尿病血管损伤的指标。刘贻如[10]运用化瘀解毒泻浊汤对84例糖尿病肾病患者随机分组进行治疗后检测尿微量蛋白发现，具有化瘀解毒泻浊作用的中药方，能够有效改善肾小球滤过率，改善肾脏微循环，从而有效保护肾功能，防止微量蛋白的丢失。李华等[11]对糖尿病各种并发症均用滋阴活血治疗取得疗效。如对合并视网膜病变用补益肝肾、活血止血法，以杞菊地黄汤加炒槐花、三七粉、丹参等药治疗；糖尿病肾病用补肾活血、利水排浊法，以济生肾气丸加丹参等取效，合并冠心病以滋阴补肾、活血化瘀法，用六味地黄丸加瓜蒌、丹参、失笑散为基本方；合并神经病变的肢体麻木等证用补肾活血、养气舒筋法，以六味地黄丸加鸡血藤、忍冬藤为基本方；肢痛加血竭、制乳香、制没药；合并肾盂肾炎拟养阴活血、清化湿热法，用六味地黄汤合滋肾通关散加减。陈根成等[12]研究发现，2型糖尿病患者MA与冠心病之间有着密切关系，推测二者可能有着共同的发病基础—内皮功能障碍。文献报道，氧自由基触发的脂质过氧化损伤反应通过损伤内皮细胞对冠心病形成有重要作用。丘瑞香等[13]研究发现心脉通胶囊有良好抗脂质过氧化作用，能提高血清超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛含量，提高机体抗氧化能力，保护心肌免受缺血损伤。

4 痰瘀同治对糖尿病患者血管内皮损伤后果的意义

糖尿病血管病变患者由于痰浊瘀血互结沉积于脉络(血管)壁形成固定不移有形可循的脉络瘕疵，血管壁增厚，管腔狭窄，血管闭阻，治疗当以活血化瘀、化痰散结为主。因此，活血化痰既是治疗糖尿病，又是预防糖尿病血管病变发生的基本治疗法则[14]。如若辨证得当，立法组方无误，可获一般常法难以取得的效果[15]。糖尿病患者血管内皮损伤可进一步导致全身微血管及大血管的病变，如常见的糖尿病肾损害，心肌损害，大血管损害等。糖尿病肾病是糖尿病慢性并发症之一，痰瘀同治法能够有效改善和治疗糖尿病肾病微血管的病变。彭培初[16]将糖尿病肾病患者80例随机分为观察组和对照组各40例，分别用清泻通瘀方和科素亚治疗，疗程均为3个月，观察两组治疗前后的24 h尿蛋白、尿白蛋白，发现总有效率观察组为87.5%，对照组为25%；观察组24 h尿蛋白、尿白蛋白治疗后均有明显改善(P<0.01，P<0.05)；对照组蛋白尿治疗后有改善(P<0.05)。高彦彬等[17]针对糖尿病肾病早期气阴两虚、肾络瘀滞的病机特点，采用活血通络化痰疗效的糖肾宁制剂严格按照随机双盲原则与洛汀新对照观察，结果表明糖肾宁可明显改善DN患者临床症状，减少早期DN尿清蛋白，明显优于对照组；并可改善血液流变学，抑制血小板聚集，改善糖脂代谢。韩学杰等[18]观察痰瘀同治方对实验性动脉粥样硬化家兔主动脉、心肌及内皮细胞形态学的影响，采用高脂饲料制造家兔动脉粥样硬化模型。再给痰瘀同治方大、中、小剂量治疗，采用扫描电镜、透射电镜、荧光显微镜观察各组主动脉及心肌变化。结果提示，痰瘀同治方有明显减轻主动脉粥样硬化及改善心肌缺血缺氧状态。尹翠梅等[19]对118例已确诊的糖尿病血管病变患者进行随机分组治疗观察。发现益气养阴、化痰散结、活血化瘀能有效地改善糖尿病血管病变临床体征，并能降低血糖、血脂、糖化血红蛋白、血液流变学指标。曾玉等[20]应用清热化痰，活血化瘀法配合西药治疗2型糖尿病48例与优降糖治疗30例对照观察其血脂的变化，结果显示，治疗组的有效率为89.6%，对照组的有效率为66.6%。表明痰瘀同治法能够有效改善糖尿病的血管损害。

5 结语

总之，糖尿病血管病变的发生发展机理受多种因素影响，至今仍没有某一种学说能完全解释其发病机理。但随着研究的不断深入，糖尿病血管并发症的发生发展机理一定会被进一步阐明，而痰瘀同治法将为防治糖尿病血管并发症开启新的切人点。综上所述，尿微量白蛋白、血或尿β2-微球蛋白作为血管内皮损伤标志和心、脑、肾等血管病变的预测因子。因此尿微量白蛋白，血、尿β2-微球蛋白的联合检测有助于早期发现糖尿病患者的血管损害，简化繁琐的检测。而中医辨证论治产生的痰瘀同治方将可能通过祛痰活血来早期防治糖尿病血管并发症的发生发展。

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