兽药制剂微胶囊化的研究进展

龚建森,单艳菊,张小燕,刘学贤 (中国农业科学院家禽研究所,江苏 扬州 235003)

兽药制剂微胶囊化的研究进展

龚建森,单艳菊,张小燕,刘学贤 (中国农业科学院家禽研究所,江苏 扬州 235003)

在介绍微胶囊化药物的释放机理、制备方法及其优点的基础上，综述了目前国内外微胶囊化兽药制剂的研究进展，并对其未来发展情况进行了展望。

微胶囊；兽药；缓释；控释

随着药物剂型和制剂研究进入药物释放系统(DDS，Drug Delivery System)时代，新型药物释放系统已成为兽药领域的重要发展方向[1～3]，选择适宜的药物载体可以在需要的时间、需要的地点，以需要的速度将药物释放。理想的药物载体应具有良好的生物相容性、无毒可降解性、生物稳定性和较高的载药性等。目前，新型药物载体的研究主要集中在脂质体、微乳液、微胶囊等领域[4]，其中微胶囊化技术因其具有独特的优势而倍受科研人员的青睐。

1 微胶囊化技术

微胶囊(Microcapsule，简称MC)是利用天然或合成高分子材料，将分散的物质包裹起来，形成具有聚合物壁壳的微型容器。微胶囊的壁膜(囊壁)物质称为壁材，囊壁可以是单层结构，也可以是多层结构。微胶囊内部装载的物料称为芯材(或称囊心物质)，芯材可以是单一的，也可以是混合的[5]。制备微胶囊的过程称为微胶囊化，通过微胶囊化技术可以使被包埋的物质免受外界环境的影响，改变物理性质(如颜色，溶解性等)，提高稳定性，降低毒性，根据需要控制物质的释放速度等[6]。微胶囊化技术最初应用于无碳复写纸的生产，经过几十年的发展，目前已广泛应用于医药、食品、纺织、涂料、添加剂、化妆品、计算机、催化剂、感光材料、饲料工业、生物制品等许多领域，使许多由于技术障碍而得不到开发的产品，通过微胶囊化技术得以实现，也使许多传统产品的品质得到大大的提高，具有了更加优越的性能[6]。

2 微胶囊化药物制剂的优点

微胶囊化产品作为一种重要的剂型已在兽药领域得到了广泛的应用，如化学药品、疫苗、多肽、蛋白质药物等。将药品经微胶囊化后可以具备以下优点[7]：(1)不少口服化学药品有不良的异味，而制成微胶囊化药物以后可以达到很好的掩盖效果。(2)微胶囊化能够提高药物的稳定性，对易氧化、易挥发、易受环境影响的药物起到很好的保护作用。(3)液态药物经微胶囊化处理后能制成固体粉剂，便于贮存与使用。(4)有些药物之间存在着配伍禁忌，只能单独使用。但如果将这些药物单独微胶囊化以后，则可以混合使用。(5)多肽、蛋白质等药物在体内易被胃酸、蛋白酶等破坏，部分化学药品对胃肠的刺激性较大，经微胶囊化后可以最大程度地避免以上问题。(6)很多药物在体内的半衰期很短，需要频繁给药，而制成微胶囊化药物以后，可以具有良好缓释和控释的功效。(7)不同粒径的微胶囊进入机体后分布在不同的组织器官(如大于7 μm的微粒通常被最小肺毛细血管床机械过滤方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡；5 μm以下一般被肝、脾中的单核巨噬细胞摄取，肝和脾是小微粒主要积集的部位)。因此，合理地设计药物微胶囊化的粒径可以使其富集于期望的部位，有效提高药物的疗效。

3 微胶囊的释放机理

微胶囊的释放机制主要有3种：扩散释放、渗透压控释和壁材溶解释放。

3.1 扩散释放

微胶囊的壁膜在一定条件的液体中可以发生溶胀，水渗透到囊内后将药物溶解，由于囊内囊外存在着浓度差，导致芯材药物缓慢地从溶胀后的壁膜渗透到外界环境。在扩散释放中，释药速度由酸碱度、壁膜结构以及芯材壁材间的比例等因素决定[8]。

3.2 渗透压控释

当壁膜发生溶胀后，如果芯材对水有较高的亲和性，则在微胶囊化内部形成高渗透压，并持续增长。当渗透压超过微胶囊化壁所能承受的最大压力时，微胶囊化膜发生破裂，芯材药物就被大量释放出来。通过调节壁膜的机械强度可以达到控释的效果[9]。

3.3 壁材溶解释放

当壁材是生物降解材料时，药物会随着壁材聚合物在体内的降解或侵蚀而释放出来。根据聚合物降解方式的不同可分为表面降解和主体降解。表面降解因表面积随时间而不断下降，从而使释放速度下降；主体降解在初始阶段速度较慢，但由于自催化作用，在后期降解速度会迅速提高[6]。

4 微胶囊化兽药的制备方法

目前已报道的微胶囊制备方法多达200种，根据原理主要包括物理机械法、相分离法和聚合反应法3种。不同的制备方法制成的微胶囊性能差别很大，同时还要考虑制备过程中pH、有机溶媒、温度、机械搅拌强度等对芯材药物尤其是生物大分子药物的影响。

4.1 物理机械法

物理机械法利用物理与机械原理制备微胶囊，是制备微胶囊化药物的常见方法，具有设备简单、成本低、易于推广、有利于大规模连续生产等优点，适合大多数化学药品和部分生物制品的微胶囊化，其中以喷雾干燥法最常用[10～12]。

4.2 相分离法

相分离法通过改变条件使溶解状态的成膜材料从溶液中析出，并将芯材药物包覆形成微胶囊。相分离法也是药物微胶囊化的主要工艺之一，主要包括水相分离法和油相分离法两种。相分离法所用的设备简单，高分子材料来源广泛，可将各种类别的药物微胶囊化。但该工艺仍存在一些问题，如微胶囊化易发生粘连、聚集，微胶囊化粒径和释药速度较难控制等[13～15]。

4.3 聚合反应法

聚合反应法是建立在化学反应基础上的微胶囊化制备技术，利用2种含有双(多)官能团的单体，分别溶解在不相混溶的2种液体中，使单体聚集在两相界面上反应，生成高分子膜将药物包囊。该方法具有工艺简单、壁材选择面广、可以获得具有多种不同性能壳材料的优点。但由于聚合反应较快、单体浓度难以控制等原因使聚合反应法的应用受到一定限制[16～18]。

5 微胶囊化技术在兽药领域中的应用

5.1 化学药品

近年来，兽药已经由普通的注射剂、片剂、散剂、预混剂等向缓释、控释、靶向制剂发展。应用微胶囊化技术改进传统化学药物，扩大其用途，成本低且周期短，具有较高的经济回报率，因而越来越受重视，并已逐渐应用于临床上。范润珍等[19]以明胶与阿拉伯胶配比为囊材，采用复凝聚法制备了硝酸益康唑微胶囊，并研究了制备工艺条件对微胶囊形态、粒度、药物包封率及释放特性的影响。结果表明，随着药物的配比越大，包封率越低，释放速度则越快。李锐等[20]以明胶为载体材料，制备了恩诺沙星明胶微胶囊。结果显示，含药微胶囊平均粒径为12.35 μm，符合肺靶向的要求。恩诺沙星明胶微胶囊载药量为20.67%，包封率为43.62%，动态透析法研究体外释放特性，符合Higuchi规律，具有明显的缓释功能。沈小玲等[21]以可溶性淀粉为原料，环氧氯丙烷为交联剂，用乳化交联法制备淀粉微球，采用正交设计筛选出最佳制备条件，并对微球形态、粒径分布进行观察，经测定制成的阿司匹林淀粉微球具有明显的缓释作用。王敏儒等[22]以聚乳酸为壁材研制出伊维菌素微胶囊，将其用于兔螨病的治疗，能明显延长药物的作用时间，取得了很好的治疗效果。

5.2 疫苗

疫苗微胶囊化的研究始于20世纪80年代末，当时Eldridge等[23]试图将流行性感冒疫苗微胶囊化，并相应地考察了微胶囊化所引起的免疫反应。由于将疫苗微胶囊化后具备许多优点，因此在随后的十多年得到了蓬勃的发展。Liu等[24]应用W/O/W复乳溶剂提取与脱水技术，将灭活的PT4型肠炎沙门氏菌菌株包裹在PLGA中制成疫苗微球。研究证实，试验鸡肌注或口服单剂量SE微球疫苗，能激发全身和局部免疫反应，并使免疫鸡产生理想的保护。余俊红等[25]报道了利用喷雾微胶囊化技术将鳗弧菌制成口服微胶囊化疫苗，并测定了其对鲈鱼的免疫效果。结果表明微胶囊化疫苗组的1周累积死亡率(41.7%)低于对照组的(95%)，与全细胞疫苗组的(45%)相当。陈进喜等[26]应用研制的微囊型口服鸡球虫疫苗，通过拌料口服免疫法，取得了满意的免疫效果。该疫苗免疫方便，不会对鸡产生太大的应激，而且免疫的整齐度较高。Bowersock等[27]用W/W法制备了用海藻酸钙包埋多杀性巴氏杆菌KSCN提取物的微胶囊化疫苗，随后接种兔黏膜发现，微胶囊化疫苗口服或鼻腔给药与未经包埋的疫苗相比，能大幅度提高鼻腔黏膜IgA和血清IgG的水平。

5.3 多肽、蛋白质药物

目前大部分多肽、蛋白质药物基本是冻干剂型，由于产品剂型的关系，只能通过注射途径使用，这就易造成疾病的传染与传播；同时由于产品缺乏缓释功能，使用后的有效时间很短。为此，采用微胶囊化技术开发方便合理的给药途径成为当前的热点研究。纵伟等[28]利用喷雾干燥法制备了蛋黄免疫球蛋白明胶微胶囊，研究表明以明胶为囊材制备的微胶囊，可提高免疫球蛋白的稳定性，延缓释放速度，抵抗外界不良环境的影响。任晓慧等[29]以生物降解材料乳酸乙醇酸共聚物(PLGA)为载体，采用复乳-液中蒸发法制备含生长激素释放肽的微球，得到收率、粒径大小和分布及含药量均满意的微球。通过动物实验证明该微球有望发展成为新型长效制剂。瞿文等[30]采用改良的复乳一液中蒸发法制备缓释丙氨瑞林微球注射剂，获得了较高的包封率，通过动物模型试验表明，单剂量注射微球后的疗效与每天给予同等剂量的常规溶液剂无显著差异。

6 展望

虽然微胶囊化兽药制剂大都处在研发阶段，但其释药平稳、体内作用时间长、减少投药次数、节省劳动力等优点，已被越来越多的科研人员认可。随着我国养殖业的持续发展，畜禽饲养规模的扩大，集约化程度的提高，以高技术、新方法、新材料为支撑的微胶囊化兽药制剂必将拥有广阔的发展前景。

[1]Langer R. New methods of drug delivery[J]. Science,1990,249:1527～1533.

[2]陆 彬,王培玉.药物新剂型与新技术[M].北京:人民卫生出版社,1998.301.

[3]陈关平,操继跃.兽药控/缓释剂的研究进展[J].中国兽药杂志,2003,37(8):40～42.

[4]崔一拮,张秀英,王 新.缓释制剂在兽药中的应用现状及展望[J].中国兽医杂志,2007,43(9):53～55.

[5]张 峻,齐 崴,韩志慧.食品微胶囊、超微粉碎加工技术[M].北京:化学工业出版社,2005.1.

[6]宋 健,陈 磊,李效军.微胶囊化技术及应用[M].北京:化学工业出版社,2001.23～24，47～48，234.

[7]刘学贤,龚建森.微胶囊技术在兽医生物制品中的应用状况和前景[J].中国禽业导刊,2005,22(13):16～17.

[8]杨炳兴,成国祥,邢福保,等.生物可降解聚合物纳米微囊微球的制备与应用[J].胶体与聚合物,2003,21(1):34～38.

[9]李志强,任彦荣.微胶囊技术及其应用研究进展[J]. 化学推进剂与高分子材料,2004,2(6):19～24.

[10]Sun Y，Cui F，Shi K，etal. The Effect of Chitosan Molecular Weight on the Characteristics of Spray-Dried Methotrexate-Loaded Chitosan Microspheres for Nasal Administration[J]. Drug Dev Ind Pharm,2008,25:1～8.

[11]Benchabane S，Subirade M，Vandenberg G W.Production of BSA-loaded alginate microcapsules: Influence of spray dryer parameters on the microcapsule characteristics and BSA release[J].J Microencapsul，2007,24:647～658.

[12]Lin J H，Weng C N，Liao C W，etal. Protective effects of oral microencapsulatedMycoplasmahyopneumoniaevaccine prepared by co-spray drying method[J].J Vet Med Sci,2003,65:69～74.

[13]Baras B，Benoit M，Poulain-Godefroy O，etal. Vaccine properties of antigens entrapped in microparticles produced by spray-drying technique and using various polyester polymers[J]. Vaccine,2000,18:1495～1505.

[14]Fwu-long Mi,Shin-shing Shyu,Yi-Mei Lin.Chintin/PLGA blend microspheres as a biodegradable drug delivery system:a new delivery system for protein[J].Biomaterials,2003,11:5023～5036.

[15]Maryelen S，David E，Panla W.Effect of protein molecular weight on release from micron-sized PLGA microsphere[J].J Control Release，2001,76:297～311.

[16]Kang G D,Cheon S H,Song S C. Controlled release of doxorubicin from thermosensitive poly(organophosphazene) hydrogels[J].Int J Pharm,2006,319:29～36.

[17]宋林勇,何雪涵,葛学武,等.反相乳液原位界面聚合制备聚合物药物胶囊[J].中国科学技术大学学报,2008,38(6):680～686.

[18]Song L Y,Wang M Z,Cong Y H,etal． The mechanism of60Co γ-ray radiation induced interfacial redox reaction in inverse emulsion and its application in the synthesis of polymer microcapsu1es[J].Polymer,2007,48:150～157．

[19]范润珍,邱小玲,叶玉儿,等.硝酸益康唑微囊化技术研究[J].湛江海洋大学学报,2006,26(3):74～77.

[20]李 锐,周友中,肖希龙.恩诺沙星肺靶向微球的制备[J].中国兽医学报,2008,28(1):79～83.

[21]沈小玲,孙庆元,蒙 敏,等.一种新型兽药载体—淀粉微球的制备及其特性[J].河南农业科学,2008,37(2): 111～114.

[22]王敏儒,杨 鸿,陈杖榴.伊维菌素微球对兔螨病的治疗试验[J].中国兽医科技,2001,31(6):24～26.

[23]Eldridge J H，Meulbroek J A，Staas J K,etal.Vaccine-containing biodegradable microspheres specifically enter the gut-associated lymphoid tissue following oral administration and induce a disseminated mucosal immune response[J].Adv Exp Med Biol，1989，251:191～202.

[24]Liu W,Yang Y,Chung N,etal.Induction of humoral immune response and protective immunity in chickens againstSalmonellaenteritidisafter a single dose of killed bacterium-loaded microspheres[J].Avian Dis,2001,45:797～806.

[25]余俊红,沈继红.鳗弧菌口服微胶囊疫苗的制备及其对鲈鱼的免疫效果[J].中国水产科学,2001,8(2):76～79.

[26]陈进喜,陈汉忠,谢 婷,等.鸡球虫微囊型口服疫苗免疫效果的初步研究[J].中国兽药杂志,2006,40(6):8～10.

[27]Bowersock T L,HogenEsch H,Suckow M,etal.Oral vaccination with alginate microsphere systems[J].J Control Release，1996,39:209～220.

[28]纵 伟,杨超英.蛋黄免疫球蛋白明胶微囊的制备及性能研究[J].山西食品工业,1999,27(2):5～7.

[29]任晓慧,张永亮,刘松财,等.生长激素释放肽-6缓释微球的制备及其对动物生长的影响[J].中国兽医学报,2005,25(2):182～184.

[30]瞿 文,陈庆华,赵瑞钦,等.丙氨瑞林生物可降解缓释微球注射剂的研究[J].中国医药工业杂志,2000,31(1):14～18.

2008-10-22

江苏省“十一五”农业科技攻关重大项目(BE2006363)；中国农业科学院家禽研究所青年基金项目(S009)

龚建森(1980-),男,江苏扬州人，助理研究员,主要从事兽药新剂型的研制.

10.3969/j.issn.1673-1409(S).2009.01.012

S853.7

A

1673-1409(2009)01-S038-04