中西医结合在防治宫颈ＨＰＶ感染癌前病变及术后复发中的探讨

沈业霞

【摘 要】 目的:探讨清除HPV的有效治疗方案,阻断宫颈癌演进,预防术后复发。方法:用西医、中医、中西医结合的方法。结果:西医从物理疗法发展到HPV疫苗的研究,但仍无彻底清除HPV的有效方法,复发率高;中医认为正虚邪侵,治拟内外合治,扶正补虚,清热利湿,解毒消瘕。相对价廉、副作用小、能清除HPV,预防CIN及防止复发,但疗效较慢;中西医结合则扬长避短,对有物理、手术治疗指征的宫颈癌前病变者,先予局部物理或手术治疗,再辨证施治:全身治疗以内服中药为主,改善机体的失衡状态,提高免疫功能,扶正祛邪,排毒消瘕;局部治疗以宫颈敷药,祛腐生新,促进术后创面愈合,抗癌排毒,清除残存的HPV。结论:物理或手术清除宫颈局部病灶与中药清除HPV相结合,有望彻底清除HPV,达到预防、治疗HR HPV感染,逆转CIN及防止术后复发,阻断宫颈癌演进的目的。

【关键词】 高危人类乳头状瘤病毒; 宫颈癌前病变; 宫颈癌; 中西医结合

Chinese and western medicine in the prevention and treatment HR-HPV infection in

cervical precancerous lesions recurrence of the research

SHEN Yexia

Chinese Medicine Hospital of Zhenjiang, Jiangsu 212003, China

【Abstract】 Objectives:

Research on the elimination of the effective treatment of HPV release case, blocking the evolution of cervical cancer, prevention of recurrence. Methods: With western medicine, Chinese medicine, traditional Chinese and western medicine approach. Results:The development of western medicine to physical therapy from the HPV vaccine, but there is no completely effective way to clear the HPV,High relapse rate;Chinese medicine practitioners believe that is true evil invasion, both inside and outside government to be competent governance, nourishing weak kiyotoshi heat and moisture, quickly lift the bag to eliminate drugs. Relatively low cost, side effects, can clear the HPV, the prevention of CIN and prevention of recurrence, but the effect of slower; Build on the strengths to avoid the shortcomings of the traditional Chinese and western medicine, on physics, indications for surgical treatment of cervical precancerous lesions, and partial physical or surgical treatment, Differential Treatment of re-: suits him for the medical expenses within the body-based therapy to improve the imbalance of the body, improve immune function, uphold, detoxification package express extinction; local treatment to the cervix treated, remove the new saprophytic promote postoperative wound healing, anti-cancer detoxification, removing remnants of HPV. Conclusion: Physical or partial surgical removal of cervical lesions, Chinese medicine to clear HPV, traditional Chinese and western medicine, is expected to complete removal of HPV, prevention, treatment, HR HPV infection, to reverse and prevent recurrence of CIN, to block the evolution of cervical cancer.

【Key words】 High-risk human papillomavirus; Cervical precancerous lesions; Cervical cancer; Traditional Chinese and western medicine

宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤,发病率仅次于乳腺癌。全世界每年的新发病例约46.6万,80%在发展中国家,我国宫颈癌发病数和死亡数约占全世界的1/3。宫颈癌发病有上升和年轻化的趋势,这与性开放致宫颈癌的主要病因HR HPV(高危人类乳头状瘤病毒)感染增多有关。虽已研制出预防HPV的疫苗,但鉴于价格昂贵,目前未能在发展中国家广泛应用;治疗性疫苗正在研究中,安全性和疗效尚不能肯定。现有的中西医治疗各有利弊,无法彻底清除HPV,所以对宫颈癌的防治,我国仍然停留在早查早治宫颈癌和癌前病变,未能更早地干预——预防HPV(人类乳头状瘤病毒)感染、治疗HR HPV感染。在主要病因已明确,检测HPV技术也较成熟的当今,研究彻底清除HPV的治疗,已成为人类攻克宫颈癌的关键。我们结合多年临床应用中西医治疗宫颈疾病的经验,采用中西医结合的方法,不仅可以提高疗效,预防复发,而且对宫颈癌的防治能做到更早地干预——治疗病因,阻断HPV传播。

1 宫颈癌的发病病因

宫颈癌是机体在多种高危因素作用下发生的,如:性生活早,伴侣多;早婚早育、多产多孕、宫颈糜烂、吸烟;丈夫有包皮过长、包茎或阴茎癌;HPV、HSV-2、HCMV、CT感染;营养不良等。持续、反复的HR HPV感染是宫颈癌发病的主要原因,HSV-2、CT等感染及其他致癌因素起促进作用:一方面使感染HR HPV年龄提早,机率增高,反复感染;另一方面使机体免疫力下降,HR HPV持续感染的机率增高。

HPV是一种小型DNA病毒,无包膜,具有严格嗜上皮性,侵入上皮细胞后,在基底层细胞中复制,移向表层包装形成完整的病毒颗粒,再经修饰释放到上皮表面,而具有传染性,以密切接触途径而播散。目前已克隆鉴定的HPV超过130种,其中50余种从受感染生殖道组织中分离出来。最常见的型别是16、18、6、11型。根据病毒与癌发生危险性的高低,分为高危型和低危型。已证实的高危型有HPVl6、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、61、68等,主要导致高度宫颈上皮内瘤样病变(CIN)、宫颈癌、外生殖器癌。据统计宫颈癌组织中HPV16和18型感染率最高,HPV16占50%,HPV18占14%。Don 等[1]报导,宫颈感染HPV16/ 18 型者在1年内有1/ 3 将来会发展成为CIN,而CIN 中约有15 %将来会发展为宫颈癌。低危型HPV有6、11、30、39、42、43等,主要引起生殖道外生性湿疣、扁平湿疣类病变及低度CIN。

2 宫颈癌的发病机制

HPV传播途径主要为性接触,其次为间接接触,细胞学形态正常但可检出HPV DNA的隐匿感染者是主要传染源[2]。HPV感染生殖道是一个长期的过程,可潜伏在细胞内若干年,一旦机体免疫力降低,潜伏的病毒可恢复活力。HPV感染过程通常分为潜伏感染期、亚临床感染期、临床症状期和HPV相关的肿瘤期。宫颈感染HR HPV,各亚型产生E6、E7两种癌蛋白,可与宿主细胞的细胞周期调节蛋白(抑癌蛋白如P53、RB等)相结合,导致细胞周期控制失常,造成细胞增殖异常[3],异形性变,发展为CIN。根据严重程度CIN分成三级:宫颈上皮内轻、中、高度瘤变,即CIN I、CINII、CIN III,由这些癌前病变进一步发展为原位癌和浸润癌。HR HPV感染持续存在1～2年可引起轻微病变(LGSIL);LGSIL在2～4年中约有15%～20%转化为HGSIL;HGSIL发展到癌前病变约需9～10年;癌前病变发展到浸润癌约需4～5年。即从HR HPV感染开始至发展为宫颈癌约需15年[4]。

HR HPV持续感染是宫颈癌演进和复发的重要因素和必要条件,感染HPV能否促使病变进一步发展,主要取决于三方面因素:(1)HPV病毒:HPV的型别、负荷量;(2)宿主:宿主的免疫功能、营养状况、首次感染的时间、产次、激素影响;(3)环境:性行为,反复或持续HR HPV感染以及性传播疾病。人体的免疫,免疫细胞、细胞因子及某些病毒蛋白与病毒的免疫,决定HPV 感染的转归,有效的细胞免疫可以清除已存在的感染,而体液免疫可阻止同一亚型的病毒再次感染。

3 CIN及HPV的检测

宫颈巴氏涂片是群体筛查的常规手段,但受取材、涂片制作质量、阅片技术影响,准确性低,假阳性率高,重复性差,敏感性有限,漏诊率可达50%。液基簿层细胞学技术和TBS分类法大大改进了细胞学检查的准确性,逐渐取代传统的巴氏5级分类法;新型无创伤的宫颈荧光分光镜及可观察宫颈上皮血管微小变化的阴道镜检查虽敏感,但会引起不适,且需结合组织活检才能确诊,不易为广大患者接受;宫颈组织活检有创,不利于人群普查;HPV检测简单易行,是对细胞学检测方法的重要补充。当HPV DNA检测阳性而细胞涂片阴性时,不能认为是假阳性,因再次阅片或取材可发现5%～7%有细胞学涂片异常。有资料显示,这组人群中有10%在4年内发展为CINⅢ,故HPV检测可预测CIN发病风险[5]。Mandelblatt等[6]研究显示,每2～3年单独检测HPV用于宫颈癌筛查,与传统的单独巴氏涂片细胞学检查有同样的特异性,且更敏感、更经济,联合两种方法检测的准确率几乎可达100%。

HPV检测方法较多,其中PCR敏感性和特异性均高,但难以同时检测和区分多种亚型,有假阳性;杂交捕获法敏感性和特异性均高,使用方便,可以检测出13种HR HPV,但不能区别具体型别;DNA芯片检测不但敏感性和特异性高,而且可以检测具体型别。试剂盒的应用使检测更方便快捷,更适合临床应用。

4 宫颈高危HPV亚临床感染、CIN的治疗

治疗前经宫颈病变“三阶梯”式诊断程序(细胞学筛查—阴道镜检查—病理组织学报告)确诊为CIN并分级,配合HR HPV分型检测,如HR HPV阳性而无宫颈细胞及组织学改变,即为宫颈高危HPV潜伏感染或亚临床感染。

4.1 西医治疗

4.1.1 药物治疗 新型药物爱宝疗或素平,其主要活性成分聚甲酚磺醛,是一种强酸物质,有抗病毒杀菌作用,对坏死或病变组织有选择性,使其凝结脱落,而对正常的宫颈上皮细胞无影响。用长棉签浸以浓缩液,放入宫颈管1～2min,然后用等大或稍大于宫颈的消毒棉片浸以浓缩液,贴敷宫颈3～4min(每周2次)。次日晚阴道深部近宫颈处置入素平栓1枚;隔日到医院上素平溶液1次,药栓和溶液交替使用,2周为1个疗程,治疗CIN I有一定疗效,不能根除HPV。

4.1.2 局部物理治疗 包括激光、冷冻、微波等,对CINI、CINII安全有效,但是不能彻底清除HPV感染,复发率较高。需定期行HPV DNA +TCT检测随访。

4.1.3 手术治疗 LEEP刀、冷刀锥切术等,适用于:CINI细胞学为HSIL或AGCUS(非青春期或孕妇)、治疗后复发、无条件随访、年龄大于50岁,HR-HPV(+)者;CINII阴道镜镜检不满意,颈管内取样存在CIN I者;CINⅡ-Ⅲ阴道镜检查满意,要求生育者。切缘距病变边缘5mm以上以减少切缘残存病变组织,降低复发率。对CINⅢ阴道镜检查不满意,HR HPV(+)或CINII-Ⅲ治疗后复发,无生育要求者,建议行全子宫切除术。研究表明手术治疗效果与年龄、HPV亚型、术前HPV负荷量、切缘是否存在病变等密切相关。特别强调,有效治疗标准应该是切除病变的同时清除HPV感染,HPV DNA是监测治疗有效性的关键指标。

4.1.4 免疫治疗 代表药物是干扰素,有α、β、γ、ω等型,可全身或局部用药。干扰素能增强人体细胞免疫、体液免疫及各种非特异因子组成的防御系统,有免疫调节功能,不直接对抗HPV,而是通过诱发体内免疫系统清除HPV,对各种亚型均有作用;还能阻止病毒RNA的转录及翻译,抑制病毒蛋白的合成,具有抗病毒、抗增殖,是目前公认的抗病毒活性药物,能阻止病情发展。

4.1.5 HPV疫苗 包括预防性疫苗和治疗性疫苗,前者主要诱导体液免疫,产生中和性抗体,防止HPV感染,但目前该疫苗的使用仅限暴露于HPV感染风险前的11～13岁年轻女性;后者主要引起细胞免疫,产生活化免疫细胞识别、攻击HPV感染的组织和HPV引起的恶性肿瘤组织,尚在研究中,许多问题还未解决。

4.1.6 光动力学治疗 基本原理是:光敏性物质进入人体后,能够优先被肿瘤组织细胞吸收并且高浓度聚积,受到相应波长(可见光、近红外光或紫外光)光照射时,吸收光子能量,由基态变成激发态,其物理退激过程可以产生荧光,通过分析荧光光谱能进行疾病的诊断;其化学退激过程可以产生大量活性氧,其中最主要的是单线态氧,活性氧能与多种生物大分子相互作用,产生细胞毒性作用,进而导致细胞受损甚至死亡,因而产生治疗作用。光动力学治疗(PDT)个体化就需要我们将治疗过程的各个环节根据靶组织靶细胞的不同给予量化。目前针对宫颈细胞水平的PDT的研究尚不全面。

西医对HPV亚临床感染的治疗尚未重视和普及,目前仍无彻底清除HPV的有效方法。对CIN患者的治疗方案已比较成熟和规范化,但存在药费昂贵,副作用大;手术治疗病灶消除快,但损伤较大,复发率高,CIN复发在治疗后平均2.5年之内。

4.2 中医治疗

祖国医学博大精深,有悠久的治“疣”(HPV感染)历史。宫颈癌是现代医学的概念,可归属祖国医学“崩漏”、“带下”、“五色带”、“石瘕”等范畴,按祖国医学理论认为主要的病因为房事不洁、早婚早育、孕产频多、宫颈裂伤、包皮垢的刺激、精神因素等,导致正气不足、机体免疫功能下降,及感受湿热淫毒和秽浊之邪,侵犯子宫胞门所致,病机为虚、热毒、瘀湿。辨证分型以湿热瘀毒为主证型,以脾虚、肝郁、肾阴虚、肾阳虚等兼证为次证型,治疗以扶正补虚,佐以清热利湿,解毒消瘕。结合现代先进的科学技术和方法,中医对宫颈病变的病因、病机、辩证论治等方面进行了全方位的探讨,治法从单纯的清热解毒化瘀、到清热养阴、解毒抗癌、健脾益肾多种治法兼用;从局部单纯的腐蚀治疗,到全身治疗与局部治疗相结合,对HPV感染采用标本兼治,攻补兼施,提高机体免疫功能,扶正祛邪; 研究水平从肉眼观看,到光电一体阴道镜,到分子水平的检测。对中药的药理研究也已发展到分子水平。

现代药理研究发现,大青叶、苦参、蛇床子等中含有大量的鞣质、醇类、皂甙等物质,具有强效的抗菌、抗病毒作用,可干扰、阻止HPV的DNA合成,抑制病毒生长与繁殖,同时具有清热解毒、活血化淤、提高和激发皮肤免疫的作用;生苡仁、莪术有促进淋巴转化增强免疫之功,具有抗癌作用;板兰根有明显诱生人体产生干扰素的作用;鸦胆子具有抑制癌细胞己糖激酶、磷酸果糖激酶、苹果酸脱氢酶和琥珀酸脱氢酶的活性,抑制糖酵解和糖的有氧氧化,从而干扰癌细胞的能量代谢而具有抗癌作用;鸦胆子油乳对癌细胞具有较强的亲和力,对癌细胞具有选择和靶向性,能使癌细胞变性坏死,而对正常细胞无损害。对体液免疫和细胞免疫都有促进作用,已广泛运用于临床抗病毒抗癌治疗。

现已报道具有抗HPV的中药单味:鸦胆子油、洋芋汁(外用)、黄药子酒(内服)等;中药复方的代表“三品一条抢” (药物锥切法治疗宫颈非典型增生有效率97.37% )[7]、“保妇康栓”(对HPV感染治疗有效率73.8%)[8]、“派特灵”(治疗宫颈HPV高危型感染者转阴率可达90%以上)等(外用);“养阴抗癌方”、“抗癌片”、“黄芪甘草汤”(内服)等。派特灵对宫颈高危HPV亚临床感染、CINⅠ和CINⅡ阴道镜镜检满意,颈管内取样不存在CINI者;对CINII阴道镜镜检满意,颈管内取样≤CINI(病理证实),拒绝行宫颈锥切术,要求先药物治疗者。需取无菌纱条,浸透派特灵,用无菌探针送入颈管内2cm以上,宫颈口用带尾线的无菌棉片浸透派特灵湿敷,保留8小时后取出,患者于月经干净后第三天开始上药。上药时间:月经干净第3天、第4天、第5天、第6天、第9天、第10天、第11天、第15天、第16天、第17天,共用药10次,月经来潮即停止。用药期间禁止盆浴及性生活。整个观察期间使用工具同房。治疗后第三个月月经干净第三天复查TCT+HPV,如双阴,为治愈,则常规的细胞学+HPV检查随访;如有≧ASC(+)或HPV(+),阴道镜活检,病理诊断为炎症,需定期复查TCT+HPV随访,病理诊断为CIN建议行宫颈锥切术。

中药无论是单味还是复方,对HPV及宫颈病变的影响都是多方面的,通过作用于其发生发展的不同环节而达到切断、抑制甚至逆转宫颈癌前病变。但疗效较慢,部分报道重复性差,从而体现了中药在治疗宫颈癌、宫颈癌前病变、高危HPV亚临床感染中既有优势,又有缺陷。

4.3 中西医结合治疗

综合上述中西医治疗各自的优缺点,采用中西医结合,扬长避短,对有物理治疗、手术治疗指征的CIN者,先用局部物理治疗或手术治疗,术后根据辨证分型,基于HPV是子宫颈癌的主要病因,以湿热瘀毒为主证型,再分别以脾虚、肝郁、肾阴虚、肾阳虚等兼证为次证型,进行辨证施治,治疗上扶正补虚,佐以清热利湿,解毒消瘕。全身治疗以内服中药为主,以改善机体的失衡状态,提高免疫功能,扶正祛邪,并以此研究出具有清热养阴、化瘀解毒、益肾健脾的“调免排毒方”,由大青叶、板兰根、败酱草、红花、莪术、三棱、生杏仁、苡仁、川断、黄芪、 淮山药、甘草等组成。大青叶、板兰根、败酱草等为君药,意在清热解毒,红花、莪术、三棱等为臣药,意在活血化淤、散结消瘕;佐以黄芪、川断、 淮山药等益肾健脾、补气养阴,甘草解毒和调和诸药;根据HPV病毒具有严格嗜上皮细胞的特性,我们研究出具有清热解毒、抗癌活性的“宫瘤灵”,在口服中药同时,予宫颈敷药治疗。方由鸦胆子、黄莲、蛇床子、苦参、野菊花、贯众等组成,煎煮后取高度浓缩液,以带尾线无菌棉片浸透上药湿敷宫颈,保留8小时后取出,月经干净后第三天开始,每日一次,经期停药,可同时配合稀释液熏洗外阴。治疗期间禁止盆浴及性生活。根据HPV DNA滴渡决定疗程长短,治疗后第三个月月经干净第三天复查TCT+HPV。“宫瘤灵”的组方具有祛腐生新,抗癌排毒的功效,一方面促进术后创面愈合,另一方面帮助清除残存的HPV。

物理或手术清除宫颈局部病灶,中药清除HPV。“宫瘤灵”局部外用,配合“调免排毒方”内服,以上主方加减辨证运用于临床,清除宫颈亚临床感染或术后残存的HPV,预防宫颈癌和癌前病变术后复发,其疗效有待临床试验和系统统计,研究观察其有效率、治愈率、不良反应,探讨中西医结合彻底清除HPV、逆转CIN、预防术后复发的有效方案,阻断宫颈癌的发生发展,界定统一的疗效标准。

5 结论

中西医在宫颈癌的防治中各有其优缺点,中西医结合才最具有发展前途和应用价值。利用西医高科技检测早诊断,对高危人群用价格昂贵的HPV疫苗,普通人群的预防可用价廉、副作用小的中药;物理或手术清除宫颈局部病灶,术后或HPV感染的潜伏期和亚临床感染期用中药清除HPV。中西医结合早查早治早预防,对宫颈癌的预防及预后意义重大。

6 讨论

宫颈感染HR HPV,在机体免疫力下降时,感染持续存在,病毒的DNA整合到宫颈细胞染色体内,造成细胞增殖异常,异形性变,发展为CIN,进一步发展为宫颈癌;该病的发生、发展和复发跟人体的细胞免疫功能低下及感染HR HPV有关。

从现代医学的角度分析,清热解毒燥湿和活血化瘀散结类药多有抗病毒、抗肿瘤和抗炎的作用;腐蚀赘疣杀虫药多具有细胞毒和化学性腐蚀作用;益气健脾利湿药多具有提高和调节人体免疫功能的作用,脾与免疫功能密不可分。

中药内服能提高机体免疫力,在机体抗肿瘤免疫中,细胞免疫占重要地位。机体主要依赖细胞免疫来杀灭HPV,增强机体自身的细胞免疫能力可清除HPV。局部外用,患处与药液接触一定时间后,改善局部血液循环及组织渗透性,促进了药物的吸收,促进了局部免疫反应。

预防女性生殖道HPV的感染、清除HR HPV持续感染,阻断、逆转CIN,是防治宫颈癌的关键。中西医结合,利用西医的高科技,中医标本兼治,内外兼施,可以展望宫颈癌即将成为人类第一个可预防可治疗的癌症。

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[收稿日期:2009-06-29]