如何理解药品ＧＭＰ管理中的变更控制

李鹏飞

摘 要：本文从现有的药品法规、变更的原因、变更控制的对象、变更控制的程序，变更控制的要点及意义等方面，深入阐述了药品GMP管理过程中的变更控制。力求使我们深刻意识到在药品生产管理过程中，进行变更控制的重要性及对药品质量的潜在影响。“齐二药”事件及“欣弗”事件警示我们，药品GMP管理过程中的各个变更，如果不进行控制，药品一定存在质量风险，危害人们的生存和健康。

关键词：GM 变更控制 药品法规 规定 质量

1.变更控制是体现了药品法规的依从性

在GMP管理中，任何变更对产品的质量、安全及有效性都可能产生影响，而进行变更控制是质量保证功能的重要部分，旨在确保产品的生产保持一致，产品的质量与其目的相适应。

欧盟EMEA、美国FDA、澳大利亚TGA等国外当局虽然对变更控制的理解及规定有不同的描述，但都有其共性：1.都通过不同的等级、不同程度的限定条件，将各类变更事项加以分类。2.对严格设定条件下的微小的对药品质量无影响的变更，申请人按照发布的变更管理原则进行自我评估。3.对相对来说放宽设定条件的大变更，必须根据要求提供相应的研究资料并证明变更对产品质量没有产生影响。

我国1998年版GMP第58条、66条及GMP认证检查评定标准（新版）中第4101、5702、6601、6602及7601条款，从工艺、质量控制方法、主要原料、主要生产设备、工艺规程、岗位操作法和标准操作规程发生改变及物料供应商变更、生产工艺验证、药品注册批准及操作SOP变化等方面，对变更控制提出种种规定。

国家局食药监注[2008]242号印发《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》文件中指出：“本指导原则涉及的变更，当研究结果显示需要进行人体生物等效性试验或者临床试验的，应当向国家局提出补充申请。”

那么无论国内外对变更控制如何规定、如何管理、如何研究，我们都有理由相信，为了保证药品质量，推动制药企业的健康发展，适宜地各出台各种细则性法规，完全符合药品经济发展的需要。

一句话，当需要进行变更时，必须进行控制。

2.进行变更控制的根本原因

对药品生产企业来说，变更指原敷料、工艺、处方、设备、环境、包装材料、质量控制以及质量标准和分析方法等因素发生变化。变更控制指有资质的相关人员对药品生产中各因素变更进行审阅、评估和决策，并对变更进行书面记录，其目的在于确保所做的变更不会对产品质量造成不良影响，并维持已验证过的状态和保持法规的依从性。

2.1从法规角度考虑，需要进行必要的变更审批程序。

2.2药品生产技术的革新，制作工艺的持续改进，成本降低、减少污染、工艺性能和产品质量监控及CAPA都会及时趋动变更。

2.3为了适宜地评估、批准和实施变更，需要建立有效的变更管理系统。变更管理系统确保持续改进得到了即使有效地执行，并高度保证变更不会引发不期望的后果。

3.理解变更控制的主要对象及变更级别

3.1变更控制的对象主要指厂房、设施及设备、介质、工艺、系统、计算机软件及指令性文件等。如原敷料供应商改变、处方改变、生产工艺改变、质量标准或检验方法改变、注册标准改变、包材及包装规格改变、标签的改变、药用辅料改变、原料药产地改变、设备设施改变、生产环境改变、有效期及贮藏条件的改变等。

3.2变更级别可分为：1.重大变更：可能会对产品质量起着显著性影响，风险大。由于对可能存在的风险认识不清或难以预知，需要通过系列的研究工作证明变更对产品的质量没有产生负面影响。涉及变更有产品注册标准、内包装材质、储存条件及标签、处方、合成线路、主要原料或溶剂、关键工艺参数、设备的运行方式及构造、厂址等。2.一般变更：对产品的安全性、有效性存在潜在影响，有一定风险。在限定条件下，对于可能存在的风险有足够的认识，且通过一定的研究工作，可以排除风险。涉及变更有生产和质量的主要设备、设施及仪器的关键部位的更换，清洁方法、GMP文件的合理改变等。3.微小变更：此类变更可能对产品的安全性和有效性产生微小影响，风险小。在设定前提条件下的变化，对产品质量基本不产生影响。涉及变更有设备设施辅助配件更换、印刷包装材料、供应商变更等。

4.清楚变更控制的程序及要点

4.1变更控制的一般程序为：变更申请，变更申请编号，变更申请的评审，变更方案的实施，变更方案实施结果批准，变更报告的批准，相应文件的更新，变更通知。对变更控制的一般程序，各个企业应按照自己的实际变更的情况来进行，力求做到简洁清晰。变更前最好企业内部部门及人员之间相互沟通，达成一致，否则可能出现变更无法完成现象。

4.2变更控制的要点：

4.2.1 任何与GMP相关的变更，其申请可由发起部门相关人员组织起草和初步审核，并由质量保证部门进行审核和批准。

4.2.2 变更申请发起的时机应尽量提前，确保变更能够按时完成。

4.2.3变更申请报告应统一编号管理，变更文件不应分散在各个部门或系统中，应交职能部门统一归档管理。

4.2.4变更申请的初步审核应有合适的有资质的人员参与，以确认所作变更的可行性和必要性，避免无谓的劳动。

4.2.5用科学方法选择所需要的试验和验证方法，以确认所作变更的正确性。

4.2.6在评估变更产生的影响时，必须结合其工艺、设备、设使、关联的变更、产品或批次以及任何受影响的文件来进行。

4.2.7如果变更涉及到其他国家或市场的产品，应确保在变更的同时也符合目标国家或市场的相关规范。

4.2.8变更只有在质量管理部门批准后才可以实施；如果变更关系到药品注册或法规，那么还需要政府相关管理部门批准后方可生效实施。

4.2.9必须保证所有与变更相关的文件都得到相应的修改，及时修改，并要考虑到文件之间的关联性，衔接性；注意文件变更一般应有独自的变更流程。

4.2.10临时性或非计划性的变更可以作为偏差处理，并有偏差报告。

4.2.11变更控制后应保持跟进后续评价、追踪和总结，使变更达到预期目的。

4.2.12如果变更影响法规依从性、影响GMP、影响已经验证的系统，那么此类变更控制应优先进行。

参考文献：

[1] 丁静 胡廷熹 梁毅.药品生产中的变更控制[J].上海医药,2007,07

[2] 缪德骅. 再读GMP[J].上海医药,2006,10

作者单位：浙江中维药业有限公司