深部真菌感染及治疗药物

刘海丽

【摘要】 通过分析诱发深部真菌感染的因素,介绍治疗药物，引起人们对真菌感染的重视，促进药物合理使用。【关键词】真菌感染;治疗药物

近年来，真菌感染日趋严重，除了常见病原真菌感染的数量不断增多外，一些罕见真菌引起的感染也时有报道。因此，越来越多的临床和科研工作者都在关注真菌感染。

1 深部真菌感染

1．1 定义 深部真菌感染指真菌侵犯皮下组织、黏膜和内脏所引起的感染性疾病,包括限局性的单一器官感染和2个或2个以上器官(组织)侵犯的系统性真菌感染。

1．2 感染因素

1．2．1 患者因素 年龄、性别、免疫功能、基础疾病等。年龄≥65岁或≤1岁患者比其他年龄组更易发生深部真菌感染。≤1岁婴儿免疫系统尚未发育成熟，≥65岁老年患者免疫功能减退,抗感染能力低,易发生真菌感染。随着年龄的增长,老年人生理功能逐渐减弱,组织器官萎缩,并伴慢性肺病、慢性肾病、慢性肝病、低蛋白血症、肿瘤性疾病等基础性疾病的机率较多。严重的基础疾病常伴有多器官功能衰竭,全身内环境受到破坏,机体免疫防御机能降低。继发真菌感染后,又可加重基础疾病。

1．2．2 医源性因素 如医疗操作、治疗方法及药物等。临床医生在没有做细菌培养及药敏之前盲目大剂量使用广谱抗菌药物,存在无指征联合用药,无针对性的用药及长时间应用广谱抗菌药物现象。使用≥3种抗菌药，过多的联合使用，特别是广谱抗菌药易导致体内菌群失调，引起深部真菌感染。史蕴等^[1]回顾性分析了抗菌药对深部真菌感染的影响，发现诱发深部真菌感染的抗菌药物集中于第3代头孢菌素类药物(59．6%)、喹诺酮类药物(28．8%)及亚胺培南/西司他丁钠(11．5%)。范润玉等^[2]对深部真菌感染回顾性分析发现,接受抗菌药物治疗者联用品种越多,发生率越高,同时使用3、2、1种抗菌药诱发深部真菌感染的发生率分别为85．54%、11．45%、3．01%；用肾上腺皮质激素治疗者占73．49%,常用的有泼尼松、地塞米松、氢化可的松及甲泼尼龙；用免疫抑制药治疗者占51．2%,常用的有环孢素和硫唑嘌呤等;抗肿瘤化疗药占39．76%。

1．3 感染部位 最常见的是肺部、消化道、血液、泌尿道等。有报道^[3]医院内深部真菌感染不同部位发生率分别为消化道40．5%,呼吸道33．7%,泌尿道12．4%。

1．4 感染菌种 深部真菌感染的病原菌主要为念珠菌、曲霉和隐球菌,但近年来白念珠菌减少,非白念珠菌和曲霉的比例升高。值得重视的是,近年发现了一些以往不致病的少见菌种成为人类真菌病的新条件致病菌,且引起的感染呈上升趋势。这些少见菌种包酵母和酵母样真菌、暗色孢科的腐生菌以及呈地域性流行的少见双相真菌如马尼菲青霉等^[4]。由于此类真菌引起的感染诊断困难,部分菌株对抗真菌药物不敏感,故所引起的感染危害更大。

2 深部真菌感染的治疗药物

2．1 多烯类抗真菌药 常用药物两性霉素B 半个世纪以来，两性霉素B已成为治疗各种严重真菌感染的首选药。两性霉素B静脉滴注，自0．1 mg/kg开始，增至0．5~1．0 mg/kg，每天或隔天给药，在2~6 h内避光滴注，疗程6~12周。该药虽具有广谱的真菌活性，但易引起肾毒性、胃肠道反应、血栓性静脉炎、寒战、高热和头痛等一系列严重不良反应。

2．2 咪唑类抗真菌药 常用的有氟康唑、酮康唑、咪康唑及伊曲康唑。氟康唑广泛地应用于治疗各种念珠菌和隐球菌病，但治疗球孢子菌病、组织胞桨菌病及着色芽生菌病等则疗效较差。伊曲康唑除念珠菌和隐球菌感染外亦可用于治疗曲霉菌病、组织胞桨菌病和芽生菌病等。氟康唑与真菌细胞膜上细胞色素P450的铁原子结合而导致真菌死亡，是水溶性抗真菌药，半衰期长达30 h，具有高效、低毒的优点，既可口服又可静脉给药，临床用于治疗深部真菌感染，效果良好。由于氟康唑在尿液中的浓度是血液中最高浓度的10倍，所以对由白色念珠菌属、曲霉菌属、酵母菌属等引起的泌尿系统真菌感染都有很好的疗效。氟康唑不良反应较轻，主要有一过性恶心、呕吐或肝功能损害，减量或停药后即可恢复。

目前，临床多用氟康唑作抗真菌感染的预防，但氟康唑对许多非白色念珠菌无抗菌活性，即使使用氟康唑，也不能放松发生深部真菌感染的警惕。近年来，非白色念珠菌感染量有上升趋势，有的报道甚至超过白色念珠菌，这可能与氟康唑广泛性预防应用有关，这应引起临床重视^[5]。

2．3 嘧啶类抗真菌药 常用的有氟胞嘧啶(5-FU)，其对隐球菌属及念珠菌属等具有良好抗菌活性，对着色真菌、少数曲霉菌属有一定抗菌活性。抗真菌谱较窄，不良反应较多，尤其口服可引起较严重的恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应，此外尚可引起肝毒性、造血系统抑制及神经精神症状等；单用本品时真菌易对其产生耐药性，故在治疗深部真菌病程较长时宜与两性霉素B等抗真菌药联合应用。本品主要适用于念珠菌属、隐球菌属和其他敏感真菌所致的感染。本品与两性霉素B联合是治疗隐球菌脑膜炎的标准疗法，也常用于治疗严重深部真菌感染如败血症、心内膜炎、脑膜炎等。

2．4 棘白菌素类 卡泊芬净,其对曲霉菌属、念珠菌属等均有良好抗菌作用，对卡氏肺孢菌亦有作用，但对隐球菌属、镰刀菌属、毛孢子菌、皮肤癣菌等真菌无作用。静脉滴注后血浆t1/2为9~11 h，血桨蛋白结合率为97%，在肝内代谢，但对肝脏细胞色素P450酶系无影响。主要适应证有：1侵袭性曲霉菌感染经其他抗真菌药物治疗无效或不能耐受者；2念珠菌性口咽炎或食管炎。成人剂量第1 d 70 mg，以后50 mg/d，静脉滴注。老年人及肾功能减退者可用常规剂量，中度肝功能减退者首剂不变，维持量减半。不良反应较两性霉素B少，较常见有寒战、发热、静脉炎、恶心、呕吐等胃肠道症状及皮疹、肝功能异常、血细胞减低等。静脉滴注时不能用葡萄糖注射液稀释，透析不影响本品疗效。本品与多种药物联合应用时可发生相互作用，应予注意^[6]。

3 讨论

随着新的广谱抗生素不断涌现，其在临床中的应用越来越广泛。但是，过度及不合理使用抗生素的直接后果是继发真菌感染。为确保安全、合理、有效的使用抗生素，提高医疗质量,医务人员应给予足够的重视。应该根据相关细菌培养药物敏感实验选用抗生素，严格掌握其适应证，尤其是对于老年体弱患者，应准确选择用药指征，避免长时间、频繁更换抗生素以及不合理的联合应用抗生素，这是减少真菌感染的重要措施。

虽然已有多种新的抗真菌药问世,但对治疗深真菌感染的药物仍然有限,大多数药物仅有抑菌作用,所需疗程较长,长期应用某些抗真菌药物会出现较严重的不良反应。另外,对真菌感染的不恰当的预防性用药可能诱导产生耐药。临床治疗中参考以下3个因素选择抗真菌药物可弥补单纯体外药敏试验的不足、优化治疗方案,即药物在体内的峰浓度(C_max)/最低抑菌浓度(M IC)、药物曲线下面积/M IC以及体内药物浓度维持在M IC以上的时间。新的抗真菌药联合应用已初显疗效,但其作用机制及安全性尚需进行实验室和临床研究。

参考文献

［1］ 史蕴,曹学东.抗菌药物引起院内真菌感染临床分析.医药导报,2001,20(9):599-600.

［2］ 范润玉,吴瑶.医院内部真菌感染166例分析.中华医院感染学杂志,1996,6(3):138-139.

［3］ 韦莉萍，桂希恩，杨自成，等.医院内部真菌深部感染调查及其危险因素分析.中华医院感染学杂志,1998，8(1):28-30.

［4］ 席丽艳.我国临床新现的条件致病真菌感染.中国真菌学杂志,2006,1(5):257.

［5］ Verduyn Luned F M，Mies J F，Voss A.Nosocomial fungal infections:candidemia.Diagn Microbiol Infect Dis,1999,34(4):213-220.

［6］ Letscher-Bru V,Herbrecht R.Caspofungin:the first representative of a new antifungal class.J Antimicrob Chemother,2003,51(8):513-521.