尼莫地平干乳的家兔口服生物利用度研究

马守栋　李明春　梁东升　李　晓

【摘要】 目的 以尼莫地平为模型药物,对其干乳、脂肪乳、片剂3种制剂的生物利用度进行比较研究。方法 新西兰大白兔单次口饲尼莫地平制剂,用HPLC法测定血浆中尼莫地平的浓度,根据血药浓度计算生物利用度。结果 兔口饲尼莫地平后,干乳和脂肪乳的生物利用度均大于片剂，差异具有统计学意义；干乳和脂肪乳的生物利用度比较，差异无统计学意义。与片剂相比尼莫地平干乳和脂肪乳均具有一定的缓释作用。结论 干乳和脂肪乳能较大地提高尼莫地平兔口服生物利用度，且具有缓释作用。

【关键词】尼莫地平;干乳;脂肪乳;生物利用度; HPLC

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Studies on the oral bioavailability of the nimodipine dried emulsion in rabbits

MA Shou-dong,LI Ming-chun,LIANG Dong-sheng,et al.DepartmentofPharmacy，The NO.401 Hospital of the PLA，Qingdao City,Shandong 266071,China

【Abstract】 Objective To study the oral bioavailability of the nimodipine dried emulsion.Methods HPLC was used to determine the blood concentrations of nimodipine after the dried emulsion，emulsion and tablets of nimodipine were orally administrated to the rabbit respectively.Results The bioavailabilities were ranked as follws:emulsion>dried emulsion>tablet.The difference of the bioavailabilitiesbetween dried emulsion and tablet was significant(P<0．05).The difference of the bioavailabilities between emulsion and tablet was also significant(P<0．05).The difference of the bioavailabilities between dried emulsion and emulsion was not significant(P>0．05).Conclusion The results showed that the emulsion and dried emulsion of nimodipine could markedly increase the oral absorption of the drug.Conclusion With the nimodipine tablet，the emulsion and dried emulsion have sustained release effect.

【Key words】Nimodipine; Dried emulsion; Bioavailability; HPLC

乳剂作为一种药物传递系统，口服可以改善难溶性药物的吸收，提高药物生物利用度，且具有缓释和靶向的作用^[1]，但乳剂作为一种热力学不稳定体系，其稳定性欠佳^[2]，若制成干乳在保持上述乳剂作用的同时还可以提高乳剂的稳定性^[3]。尼莫地平(nimodipine,NMP)临床上用于治疗缺血性脑出血、偏头痛、突发性耳聋、老年性痴呆、蛛网膜下脑出血和高血压等疾病,疗效确切,对战伤造成的脑继发性损伤也有较好的治疗作用^[4]，但口服制剂吸收较差^[5],常采用固体分散体技术制备片剂来提高其口服生物利用度。作者曾制备了尼莫地平干乳制剂,本文考察其对家兔口服生物利用度的影响。

1 仪器与试药

岛津LC-10AT型高效液相色谱仪,岛津SPD-10AUV-VIS检测器,岛津C-R6A色谱数据处理仪,AT-130色谱柱恒温箱(天津市金洲科学仪器有限公司);TGL-16B型高速台式离心机(上海安亭科学仪器厂);XW-80A涡旋混合器(南京电器三厂)。

尼莫地平对照品(中国药品生物制品检定所)；尼莫地平原料(山东新华制药厂)；尼莫地平干乳(自制)；尼莫地平脂肪乳(自制)；甲醇(色谱纯,淮阴汉邦科技有限公司);重蒸水(自制),其他试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2．1 血浆中尼莫地平测定方法

2．1．1 血浆样品处理 取血浆1．0 ml置于10 ml具塞玻璃离心管中,加入2 mol/L氢氧化钠200 μl,混匀,加乙醚5．0 ml,涡旋振荡5 min,于4000转/min离心10 min,分取醚层4．0 ml,40℃水浴通氮挥干。残留物用流动相100 μl溶解,取50 μl进样,峰面积外标法定量,整个操作过程避光进行。

2．1．2 色谱分离条件 hypersill C8(150 mm×4．6 mm，5 μm)色谱柱;流动相为甲醇-0．01 mol/L磷酸二氢钾溶液(62C∶C37,);流速为0．9 ml/min;检测波长为238 nm;柱温为45℃。

2．1．3 干扰试验 在本实验条件下尼莫地平的保留时间约为6．8 min,血浆内源性物质均不干扰体内尼莫地平的含量测定,见图1。

2．1．4 标准曲线制备 精密称取尼莫地平对照品30．625 mg,置于10 ml棕色量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,即得3062．5 μg/ml的标准贮备液。精密吸取标准贮备液一定量,分别稀释定容至3个10 ml棕色量瓶中,配成浓度为24．50、2．45、245．0 ng/ml的标准溶液。精密吸取尼莫地平标准溶液适量,加入空白血浆配制成含尼莫地平4．9、12．25、24．5、49．0、122．5、245．0、490．0 ng/ml的标准血浆样品。按“1．1”项下操作,并进行色谱分析。以尼莫地平对照品的峰面积(Y)对相应的浓度(C)进行线性回归,得标准曲线方程为:Y=250．40C+180．34,r=0．9997(n=5)。

2．1．5 回收率试验 配制12．25、49．0、245．0 ng/ml 3种浓度的尼莫地平标准血浆样品,按“2．1．1”项下操作,血浆样品中尼莫地平色谱峰面积与相同浓度直接进样的色谱峰面积比值计算绝对回收率,血浆样品中尼莫地平色谱峰面积代入血浆标准曲线,通过测得量与加入量的比值计算相对回收率,结果见表1。

2．1．6 精密度试验 按血浆样品标准曲线测定方法配制12．25、49．0、245．0 ng/ml 3种浓度的尼莫地平血浆样品,按“2．1．1”项下操作,测定日间和日内RSD,结果见表2。

2．2 药代动力学实验

2．2．1 受试动物 新西兰大白兔，共9只(由青岛大学医学院提供),平均体质量(1．8±0．12)kg,雌雄不限,随机分成3组,每组3只。

2．2．2 实验方法 受试动物给药前禁食12 h,自由饮水。单剂量交叉口饲尼莫地平脂肪乳、干乳、片剂(NMP 2 mg/kg),每次服药间隔时间为7 d。服药后0．33、0．67、1．0、1．5、2．0、3．0、4．0、6．0、8．0、12．0 h于耳缘静脉采血1 ml,置肝素化试管中,离心分离血浆,按“2．1．1”项下进行含量测定。结果见表3~5。

2．2．3 数据处理 根据兔血浆中尼莫地平实测值计算干乳组、脂肪乳组和片剂组的平均AUC0-12、C_max、t_max。见表6。

3 讨论

尼莫地平干乳与尼莫地平脂肪乳相比，AUC0-12、C_max、t_max等参数均无差别，说明尼莫地平干乳在兔体内遇水后可以较好地水化为脂肪乳，即干乳遇水后的重建性良好，乳剂具有缓释作用，从药-时曲线上看，尼莫地平干乳和脂肪乳均具有一定的缓释作用，另外将脂肪乳变成干乳可显著增加乳剂的稳定性。本文结果表明制备尼莫地平干乳用于口服可行。

参 考 文 献

［1］ Tarr B D，Yalkowsky S H.Enhancement intestinal absorption of cyclosporine in rats through the reduction of emulsion droplet size.Pharm Res，1989，6：40-43.

［2］ Floyd A G.Top ten considerations in the development of parenteral emulsions.Pharm Sci Technol，1999，2：134-143.

［3］ Vyas S P，Jain C P，Kaushik A,et al.Preparation and characterisation of griseofulvin dry emulsion.Pharmazie，1992，47:463-464.

［4］ 王锐，段国升，罗毅.尼莫地平在实验性脑损伤中的治疗作用.昆明医学院学报，1996，17(4)：9-13.

［5］ 国家基本药物领导小组.国家基本药物(西药).人民卫生出版社，1999：304.