雌激素对皮肤衰老的调控

张 欢 李青峰

雌激素对皮肤衰老的调控

张 欢 李青峰

衰老是机体随着时间推移出现的自然变化过程，随着人体内分泌功能减退，机能出现衰退，适应环境能力下降，内环境稳定性下降，同时在紫外线等的外在损伤下，皮肤下结缔组织的胶原纤维和基质结构以及代谢发生改变，出现胶原交联、溶解性下降、脂褐素堆积、血管弹性下降等问题，导致皮肤松弛变薄、色斑产生、毛发变白等一系列皮肤衰老表现。雌激素参与了皮肤的许多生理及病理过程，人类皮肤老化与体内性激素水平降低有关。随着雌激素及其受体作用研究的深入，对雌激素抗皮肤老化的作用机制也有了更详细的了解。

1 人体性激素的变化

青春期前:2岁内，血清促性腺激素释放激素(Gonadotrophin Releasing Hormone，GnRH)有阵发性分泌高峰，在GnRH的刺激下，促性腺激素呈阵发性分泌，2岁后处于低水平。

青春期：下丘脑垂体对反馈抑制敏感性下降，出现睡眠阵发性促性腺激素分泌高峰，直至青春发育后期，终日均有分泌高峰出现，出现血清促黄体生成素（Luteinizing Hormone，LH）及促卵泡激素（Follicle-stimulating Hormone，FSH）水平明显增高，性激素与促性腺激素分泌相平行，出现高水平。女性在青春发育期出现月经，在月经周期中，GnRH释放频率阵发性改变，使FSH/LH的比值发生周期性变化。随着卵巢功能的成熟和定期排卵，人体性激素维持于一定水平[1－2]。

妊娠期：妊娠10周后，胎盘取代卵巢黄体大量分泌雌激素与孕激素，使雌孕激素水平持续升高直至分娩。随着人体衰老进程，性腺发生退行性变，性激素分泌水平逐步下降[1]。

绝经期：出现卵巢周期性排卵及激素周期终止，雌激素下降明显，由原来的0.350 mg/d下降至0.045 mg/d，绝经期妇女由于卵巢的内分泌功能减退，血中雌二醇（E2）水平下降90%，雌酮（E1）下降50%[1]。脱氢表雄酮及硫酸脱氢表雄酮逐步下降，最终导致卵巢基质耗竭（70岁左右）[2-3]。

2 雌激素受体

雌激素是一种类固醇类激素，具有广泛的生物学效应，通过具有高亲和力的雌激素受体(Estrogen Recepter，ER)实现对靶组织的调控。女性雌激素受体广泛表达于心血管、免疫、神经、骨骼和生殖等系统，与相应的病理与生理变化密切相关[4－6]。

2.1 ER的结构与分型

ER为一种特异性强，亲和力高，受热易破坏的糖蛋白。结构上分为A/B、C、D、E、F五个区域，功能上分为四个功能域：①氨基端，具有高度变异性，主要为配体非依赖转录功能区（Transcription activation function-1，AF-1），它具有组成性激活活性（Constitutive activity）。该结构为高度可变区，两种亚型的同源性约为18%。②DNA结合区（DNA-bingding domain，DBD），含两个锌指结构，与受体结合和二聚体形成密切相关，对应C段[7]。此区结构具有高度的保守性，两亚型同源性达97%。③激素结合区（Hormone-binding domain，HBD），也称为配体结合区（LBD），此区域决定受体与刺激素等配体的特意性结合，对应E/F段[8]。④羧基端的激素依赖转录活性功能区（Transcription activation function-2，AF-2）。

ER是甾体激素受体，属于转录因子核受体超家族。ER有两种亚型：ERα与ERβ。ERα基因定位于6号染色体长臂(6q25-1)，长140 Kb[9-10]。ERβ基因定位于14号染色体(14q22-24)，长40 Kb。两者分别由595和530个氨基酸组成[11]。

ERα、ERβ可用免疫组化法或蛋白质印记法检测，ERβ的检测多用逆转录聚合酶链反应，根据cDNA全长序列，设计并合成引物，提取组织或细胞的mRNA，进行RT-PCR，电泳分析半定量测定mRNA水平；对变异条带，进行回收酶切鉴定。

2.2 ER的受体作用机制

ER在人体组织细胞中广泛表达，但两种亚型在不同组织表达水平不同，在同一组织细胞上的表达水平也不同，且ERα相对于ERβ对雌激素有较高亲和力。ERβ对于ERα有抑制和调控作用。在同一细胞上，两者大多结合为异二聚体形式。雌激素作用于两种亚型受体上，可产生不同或相反作用[6]。

雌激素(主要指17-雌二醇，E2)作用于细胞核时称经典途径(Classic pathway)或核效应(Nuclear effects)，包括雌激素受体在没有其他前导信号下作为转录因子直接参与雌激素作用；其他的雌激素作用称为非经典途径(Alternative pathway)，包括膜效应（Membrane effects）和胞浆效应（Cytoplasmic effects）[12-14]。

2.2.1 核受体作用机制

雌激素与核受体结合后，空间构象发生改变，形成二聚体，暴露DNA结合区与特异DNA序列结合，并募集辅助因子形成转录启始复合物，启动基因转录。选择性雌激素受体拮抗剂（SERMs）对ERα的部分激活效应在有ERβ表达时完全消失。ERE、配体、辅助因子等也影响ER的转录活性。此外，表皮生长因子及胰岛素生长因子可通过MAPK蛋白激酶直接使受体磷酸化激活转录[9]。

2.2.2 膜受体作用机制

雌激素的快速效应，由雌激素与膜受体直接作用影响蛋白质的磷酸化或去磷酸化所致。膜ER在空间上大部分定位于膜小窝结构内，在此结构内，ER能与定位在膜上的多种信号分子作用，可能ER直接或间接地与G蛋白偶联受体作用，激活多种信号通路，产生CAMP，激活PLC与IP3，促进级联反应，增强ERK、JNK、和P38MAPK活性。此外，膜ER可与核ER功能互补，使细胞在雌激素作用下，既可快速改变蛋白质活性，又可持久调节蛋白的合成及效应[13－14]。

3 雌激素对皮肤的作用

3.1 ER在皮肤中的表达

ER广泛表达于皮肤成纤维细胞、脂肪细胞、血管内皮细胞、黑素细胞等。Thornton等运用ER特异性抗体对人皮肤进行免疫组化研究，发现ERα主要分布在皮脂腺细胞中，而上皮组织表达极少。ERβ分布广泛，在表皮、真皮、血管内皮、毛囊及皮脂腺细胞均有表达。但ERβ在表皮的颗粒层、透明层及角质层无表达[15－16]。

3.2 雌激素对皮肤衰老的作用

皮肤衰老研究证实，胶原是人体细胞外基质的主要结构蛋白，胶原纤维约占真皮纤维的90%。研究表明，随着年龄增长，皮肤胶原纤维变细，真皮层变薄。一般婴儿及青年人皮肤Ⅰ型胶原含量约占70%，Ⅲ型胶原占30%。当皮肤衰老时，两者比例逐渐倒置，胶原应力传导下降，抗剪切力减弱[17]。胶原总含量减少，特别是可溶性胶原含量下降明显，同时真皮乳头层和网状层弹性纤维减少及退化，胶原纤维和弹性纤维排列也渐趋紊乱，引起皱纹、松弛及下垂[18，20]。

正常皮肤成纤维细胞表达ER，雌激素可直接调控该细胞的增殖，提高其活性，增加胶原含量[19]。作用表现为：①促进成纤维细胞的胶原合成，雌激素可促进TGF-β1、b-FGF、VEGE和EGF等细胞因子分泌，对成纤维细胞增殖及胶原合成起促进作用[20－21]。②加速胶原成熟，研究发现，雌性DD小鼠在5周龄后真皮胶原的不溶成分增加的速率较雄性大，4周龄后雌性骨赖氨酸氧化酶的活性较雄性高；对其他动物应用雌激素后，皮肤与骨的赖氨酸氧化酶活性明显提高，真皮水溶性成分明显降低。这说明，雌激素刺激酶的活性可加速细胞间胶原和弹性蛋白的成熟。③抑制胶原降解，体外培养成纤维细胞发现，E2能抑制基质金属蛋白酶（MMPS）的合成而促进金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）的产生，从而抑制胶原降解[26]。④促进成纤维细胞透明质酸（HA）的合成，实验证明短尾猴性腺区肿胀系E2作用于真皮成纤维细胞的ER导致透明质酸增高所致[22]。另外，雌激素也能增强血管形成[23]。

过量的雌激素可引起明显色素沉着。在对黄褐斑患者的研究中发现，患者血液中E2、FSH、LH水平明显上升，大剂量雌激素可增加黑素细胞的黑素量，使细胞体积增大，突触变宽变长，酪氨酸酶活性明显增高[24]，导致色素沉着，外阴、乳晕处为甚，这也是妇女妊娠晚期出现黄褐斑的主要原因[25-26]。

4 展望

雌激素在人体内具有广泛的生物学作用，由于妇女在卵巢功能下降甚至衰竭后体内激素水平下降，对于皮肤组织衰老有直接作用。另外，ER两种亚型受体对配体的亲和性及分布差异可指导抗雌激素药物开发。近年来有大量关于ER的研究成果，但是关于雌激素通过ERα与ERβ的相互作用机制及其与其他细胞通路的相互作用仍待进一步研究。

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C913.6

B

1673－0364（2009）－01－0058－03

2008年6月20日；

2008年8月16日)

10.3969/j.issn.1673-0364.2009.01.018

200011上海市上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科。