多b值三指数模型对成人弥漫性胶质瘤异柠檬酸脱氢酶基因突变状态的评估价值

［摘要］ 目的：探讨多b值三指数模型（TEM）对成人弥漫性胶质瘤异柠檬酸脱氢酶（IDH）基因突变状态的评估价值。方法：选取47例成人弥漫性胶质瘤患者，其中IDH野生型36例，IDH突变型11例；均行多b值DWI，使用联影后处理工作站计算体素内不相干运动（IVIM）模型、拉伸指数模型（SEM）和TEM参数图，采用单因素和多因素logistic回归分析进行特征筛选和建模。结果：①IVIM模型，在单因素logistic回归分析中，灌注分数（F）、假扩散系数（D*）和真扩散系数（D）在IDH野生型和突变型间差异均有统计学意义（均Plt;0.05）；多因素logistic回归分析未发现任何变量为IDH基因突变的独立预测因子，IVIM模型的AUC为0.969。②SEM，在单因素logistic回归分析中，异质性指数（α）、衍生扩散系数（DDC）和拉伸表观扩散系数（sADC）在IDH野生型和突变型间差异均有统计学意义（均Plt;0.05）；多因素logistic回归分析发现，DDC为IDH基因突变的独立预测因子，SEM的AUC为0.835。③TEM，在单因素logistic回归分析中，慢扩散分数（Fs）、中速扩散分数（Fint）、灌注相关扩散系数（Dp）和中速扩散系数（Dint）在IDH野生型和突变型间差异均有统计学意义（均Plt;0.05）；多因素logistic回归分析发现，Dp为IDH基因突变的独立预测因子，TEM的AUC为0.976。结论：在评估成人弥漫性胶质瘤IDH基因突变状态时，多b值TEM具有一定的临床应用前景。

［关键词］ 成人弥漫性胶质瘤；异柠檬酸脱氢酶；扩散模型；磁共振成像

Value of multi-b-value tri-exponential model in evaluating IDH mutation status in adult diffuse glioma

TIAN Chuanshuai1，2，3，ZHU Zhengyang2，3，ZHOU Jianan1，YANG Huiquan2，3，ZHANG Xin1，2，3，ZHANG Bing1，2，3

1Department of Radiology，Gulou Clinical College of Nanjing Medical University，Nanjing 210008，China；2Institute of Medical Imaging and Artificial Intelligence，Nanjing University，Nanjing 210008，China；3Medical Imaging Center，Nanjing Drum Tower Hospital Affiliated to Medical School of Nanjing University，Nanjing 210008，China.

［Abstract］ Objective：The study aimed to evaluate the utility of the multi-b-value tri-exponential model （TEM） in determining IDH mutation status in adult diffuse gliomas. Methods：Forty-seven adult patients with diffuse glioma were collected，among them，36 cases were IDH wild type and 11 cases were IDH mutant type. All patients underwent multi-b-value DWI，and IVIM model，SEM and TEM metrics were calculated using a post-processing workstation. Univariate and multivariate logistic regression were used for feature selection and model construction. Results：Univariate logistic regression analysis with the IVIM model indicated significant differences in perfusion fraction （F），1 diffusion coefficient （D*），true diffusion coefficient （D） values between the wild type and mutant type （all Plt;0.05），while multivariate logistic regression analysis did not identify any variables as independent predictors of IDH mutation，yielding an AUC of 0.969 for the IVIM model. Similarly，univariate logistic regression analysis with SEM indicated significant differences in α，DDC，sADC values between the wild type and mutant type （all Plt;0.05），while multivariate logistic regression analysis identified DDC as an independent predictor of IDH mutation，yielding an AUC of 0.835 for SEM. Finally，univariate logistic regression analysis with TEM indicated significant differences in Fs，Fint，Dp，and Dint values between wild type and mutant type （all Plt;0.05），while multivariate logistic regression analysis identified Dp as an independent predictor of IDH mutation，yielding an AUC of 0.976 for TEM. Conclusions：The multi-b-value TEM has certain clinical application prospects when assessing IDH mutation status of adult diffuse gliomas.

［Key words］ Adult diffuse glioma；Isocitrate dehydrogenase；Diffusion model；Magnetic resonance imaging

胶质瘤是最常见的原发性中枢神经系统恶性肿瘤，占恶性脑肿瘤的80%～85%［1］，侵袭性强，发病率、死亡率高。WHO中枢神经系统肿瘤分类（2016年）将其分为Ⅰ～Ⅳ级，Ⅰ级为良性肿瘤，多呈局限性生长；Ⅱ～Ⅳ级为恶性肿瘤，又称弥漫性胶质瘤［2-3］。异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）是综合遗传诊断的关键分子标志物［4］，在预测胶质瘤进展方面有突出作用，与患者的生存率密切相关，故将其状态纳入胶质瘤的诊断中［5-6］。IDH突变通常预示着更好的治疗反应和预后，IDH突变型神经胶质瘤较IDH野生型神经胶质瘤对放疗更敏感，评估IDH突变状态有助于指导个体化治疗［7］。

DWI可灵敏、无创地检测肿瘤组织内水分子的运动和肿瘤微环境，在胶质瘤的诊断和预后评估中具有较大的潜在价值［8］。近年来，多种DWI模型，如单指数模型（mono-exponential model，MEM）、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）等被用于综合定量预测肿瘤毛细血管特征中［9-10］。传统的MEM假设人体内水分子的扩散运动遵循自由扩散、各向同性和高斯分布的原理。事实上，水分子在组织中的扩散可能会偏离高斯分布。有研究表明，MEM得出的ADC值在胶质瘤的分级中差异很大［11-12］，一些新的非高斯分布模型，如体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）模型、拉伸指数模型（stretched exponential model，SEM）和三指数模型（tri-exponential model，TEM）曾尝试解决这个问题［13-15］。本研究旨在探讨新型TEM对成人弥漫性胶质瘤IDH基因突变状态的评估价值，并比较IVIM模型、SEM和TEM预测成人弥漫性胶质瘤IDH突变的效能。

1" 资料与方法

1.1" 一般资料

回顾性收集2022年9月至2023年9月南京大学医学院附属鼓楼医院收治的成人弥漫性胶质瘤患者47例。纳入标准：①经手术病理证实符合2021版WHO中枢神经系统肿瘤分类指南中2～4级胶质瘤的诊断标准；②术前常规行T1WI、T2WI、FLAIR、T1WI增强扫描和多b值DWI扫描；③已知IDH突变状态；④年龄≥18岁。排除标准：①扫描序列缺失；②图像质量不佳、运动伪影或磁敏感伪影较大。本研究经医院伦理审查委员会的批准（编号：2022-364-02）。

1.2" 仪器与方法

采用联影3.0 T uMR790 MRI成像仪和32通头颅线圈。对比剂采用钆双胺注射液（欧乃影），注射流率3.5 mL/s，剂量0.2 mL/kg体质量。扫描序列包括T1WI、T2WI、FLAIR、T1WI增强扫描和多b值DWI扫描，相关参数见表1。

1.3" 图像处理及分析

IVIM模型和SEM参数图通过联影后处理工作站计算完成，TEM由Matlab2021b软件计算完成。纳入分析的参数包括：IVIM的真扩散系数（D）、假扩散系数（D*）、灌注分数（F），SEM的异质性指数（α）、衍生扩散系数（DDC）、拉伸表观扩散系数（sADC），TEM的慢扩散分数（Fs）、中速扩散分数（Fint）、灌注相关扩散分数（Fp）、中速扩散系数（Dint）、灌注相关扩散系数（Dp）。

TEM的计算公式：[SbS0=Fs+Fint×exp-bDint+Fp×exp-bDp，Fs+Fint+Fp=1]。

在联影后处理工作站，基于T1WI增强扫描和T2WI勾画ROI，并自动配准至DWI参数图上。对强化明显的肿瘤，在T1WI增强扫描图像上选取强化明显的肿瘤实性区域勾画ROI，避开水肿、囊变坏死和大血管，ROI大小20～40 mm2。对强化不明显的肿瘤，在T2WI高信号区域勾画圆形ROI，并尽可能多地覆盖肿瘤区域。ROI勾画由2位具有10年以上中枢神经系统肿瘤影像诊断经验的放射科医师在不知病理结果的情况下完成，意见不一致时，由第3位有15年诊断经验的神经影像医师作出最终诊断。从各参数图中提取相应参数值，并以其均值作为最终结果。结构MRI、TEM模型参数图及对应ROI勾画见图1，2。

1.4" 统计学分析

采用SPSS 26.0软件行数据分析。IDH野生型和突变型患者性别和年龄的比较分别行[χ]2检验、独立样本t检验。采用单因素logistic回归分析筛选变量，将单因素logistic回归分析中差异有统计学意义的变量行多因素logistic回归分析。采用ROC曲线分析不同扩散参数对IDH基因突变的鉴别诊断效能。假设检验水准α=0.05。以Plt;0.05为差异有统计学意义。

2" 结果

2.1" IDH野生型与突变型患者临床资料比较

47例中，IDH野生型36例，男27例，女9例，平均年龄（63.47±12.29）岁；IDH突变型11例，男7例，女4例，平均年龄（51.09±15.75）岁。IDH野生型年龄高于IDH突变型（t=5.716，P=0.029），2组性别分布差异无统计学意义（χ²=0.537，P=0.544）。

2.2" logistic回归分析结果（表2）

IVIM模型：在单因素logistic回归分析中，F、D*和D在IDH野生型和突变型之间差异均有统计学意义（均Plt;0.05）；将F、D*和D纳入多因素logistic回归分析，三者均不是IDH基因突变的独立预测因子。SEM：在单因素logistic回归分析中，α、DDC和sADC在IDH野生型和突变型之间差异均有统计学意义（均Plt;0.05）；将α、DDC和sADC纳入多因素logistic回归分析，DDC为IDH基因突变的独立预测因子。TEM：在单因素logistic回归分析中，Fs、Fint、Dp和Dint在IDH野生型和突变型之间差异均有统计学意义（均Plt;0.05）；将Fs、Fint、Dp和Dint纳入多因素logistic回归分析，Dp为IDH基因突变的独立预测因子。

各模型预测IDH基因突变的效能见表3，ROC曲线见图3。IVIM模型预测的AUC为0.969（95%CI 0.932～0.987），SEM为0.835（95%CI 0.801～0.871），TEM为0.976（95%CI 0.939～0.991）。

3" 讨论

本研究对比了IVIM模型、SEM和TEM在胶质瘤IDH野生型和突变型中的鉴别效能，结果显示TEM效果最好。高级扩散模型可从灌注和扩散异质性方面反映胶质瘤的微观特征，为胶质瘤的术前诊断和精准治疗提供依据。

TEM是一种新型的高级弥散模型，与IVIM模型相比，TEM除考虑水分子在肿瘤组织内与毛细血管网内的快速扩散外，还考虑了血管外细胞外间隙（extravascular extracellular space，EES）内的水分子扩散。TEM的假设更接近真实情况，可更全面地反映肿瘤微环境及组织内的肿瘤异质性，在成人弥漫性胶质瘤的术前评估方面具有广泛的应用前景。

IVIM模型中，单因素logistic回归分析显示，F、D*和D在IDH野生型和突变型之间差异有统计学意义，但这些变量的OR值（分别为0.940、0.995、1.017）可能对IDH突变预测的贡献较小。在多因素logistic回归分析中，没有IDH基因突变的独立预测因子，表明这些参数相互间可能存在一定程度的冗余，或其与IDH基因突变的关系受到其他未考虑因素的影响。D*和F虽在理论上可反映微循环灌注，但仍有一定局限性。D*图像的SNR较低，易受小血管及脑脊液等因素影响，稳定性较差。而在高级别胶质瘤中，细胞密度较高，细胞间质微血管易受压，导致F值测量不稳定，但肿瘤IVIM模型的AUC为0.969，表明其在区分IDH突变状态方面具有很高的准确率。

SEM中，单因素logistic回归分析表明，α、DDC和sADC在2组间差异有统计学意义，OR值显示这些变量在区分IDH状态方面可能有一定的临床意义。多因素logistic回归分析显示，DDC为IDH基因突变的独立预测因子，表明其是一个强有力的生物标志物，可用于评估肿瘤的分子特征。DDC是SEM中反映水分子扩散的参数，代表ROI内ADC的加权平均值，在一定程度上可克服IVIM模型对快、慢假设的局限，可较为全面地反映肿瘤的扩散特征。SEM的AUC为0.835，虽低于IVIM模型，但仍显示出良好的预测能力。

TEM中，单因素logistic回归分析表明，Fs、Fint、Dp和Dint在IDH野生型和突变型之间差异有统计学意义。多因素logistic回归分析显示，Dp是IDH基因突变的独立预测因子，IDH野生型胶质母细胞瘤血供丰富，灌注充足，IDH突变型胶质瘤血供不如胶质母细胞瘤丰富，因此，Dp为IDH基因的独立预测因子。TEM的AUC为0.976，表明其在识别IDH基因突变状态方面表现最佳。

本研究发现，TEM、IVIM模型和SEM在预测弥漫性胶质瘤IDH突变状态评估方面各有优势和局限。不同扩散模型的诊断效能不同，TEM预测的AUC（0.976）最高，显示了其在预测IDH突变状态方面的优越性。IVIM模型虽未找到独立预测因子，但AUC较高，表明整体区分能力较高。SEM的AUC虽较低，但确认了DDC作为独立预测因子的价值。SEM假设体素内的水分子扩散是连续分布的，在不同复杂度的组织之间有不同的扩散曲线，但未考虑肿瘤组织内的血管增生及囊变坏死等异常对水分子扩散造成的影响。本研究中SEM的AUC较低，提示在实际临床应用中，可能需综合多模型信息，以提高对IDH基因突变状态的预测准确性。

许多DWI技术已应用于胶质瘤、乳腺癌、肝癌等疾病的病理分类、鉴别诊断和预后评估［16-19］。前期研究表明，TEM较其他扩散模型可获得更好的拟合效果，能更真实地反映微循环扩散特征［20-21］。Tunlayadechanont等［22］使用IVIM来研究高级别胶质瘤患者的治疗后反应，并表明IVIM的F值在区分肿瘤复发和治疗后变化方面具有很高的诊断效能。Fujima等［23］探讨了头颈鳞癌患者的TEM、SEM、DKI等先进扩散模型拟合优度与扩散参数的关系，结果显示TEM拟合效果较好。这可能是由于包括细胞区室和EES在内的水扩散缓慢，且水分子在2个区室中的扩散差异较大。双指数模型无法充分反映2个区室，而TEM可同时包含EES和细胞成分，从而拟合水平将大大提高［24-25］。Cao等［26］首次评估TEM各个参数在评估胶质瘤IDH基因中的应用价值，但未对TEM参数整合分析，也未将TEM模型与传统的IVIM模型与SEM进行对比。本研究首次联合了TEM的多个弥散参数行logistic回归分析预测胶质瘤IDH基因突变，证实TEM可有效预测胶质瘤IDH基因突变且效果优于IVIM模型和TEM。

本研究的局限性：①样本量较小，且数据偏倚较严重，IDH野生型患者远多于IDH突变型患者；②为单中心研究，未来需收集其他多中心数据进一步验证；③分析参数较单一，仅提取了ROI内的均值，未来将尝试将影像组学特征、深度学习特征等高维特征纳入分析。

综上所述，在评估成人弥漫性胶质瘤IDH基因突变状态时，多b值TEM具有一定的临床应用前景。

［参考文献］

［1］ SCHAFF L R，MELLINGHOFF I K. Glioblastoma and other primary brain malignancies in adults：a review［J］. JAMA，2023，329（7）：574-587.

［2］ OSTROM Q T，GITTLEMAN H，XU J，et al. CBTRUS statistical report：primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the united states in 2009-2013［J］. Neuro Oncol，2016，18（suppl_5）：v1-v75.

［3］ 李德培，陈银生，郭琤琤，等. 脑胶质瘤的临床疗效和预后因素分析（附741例报告）［J］. 中华神经外科杂志，2018，34（9）：905-909.

［4］ SHOBEIRI P，SEYEDMIRZAEI H，KALANTARI A，et al. The epidemiology of brain and spinal cord tumors［J］. Adv Exp Med Biol，2023，1394：19-39.

［5］ VILLA C，MIQUEL C，MOSSES D，et al. The 2016 World Health Organization classification of tumours of the central nervous system［J］. Presse Med，2018，47（11-12 Pt 2）：e187-e200.

［6］ LOUIS D N，PERRY A，REIFENBERGER G，et al. The 2016 world health organization classification of tumors of the central nervous system：a summary［J］. Acta Neuropathol，2016，131（6）：803-820.

［7］ GRITSCH S，BATCHELOR T T，GONZALEZ CASTRO L N. Diagnostic，therapeutic，and prognostic implications of the 2021 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system［J］. Cancer，2022，128（1）：47-58.

［8］ LIU S，ZHANG Y，KONG Z，et al. Feasibility of evaluating the histologic and genetic subtypes of WHO grade Ⅱ-Ⅳ gliomas by diffusion-weighted imaging［J］. BMC Neurosci，2022，23（1）：72.

［9］ HENRIKSEN O M，DEL MAR ÁLVAREZ-TORRES M，FIGUEIREDO P，et al. High-grade glioma treatment response monitoring biomarkers：a position statement on the evidence supporting the use of advanced MRI techniques in the clinic，and the latest bench-to-bedside developments. Part 1：perfusion and diffusion techniques［J］. Front Oncol，2022，12：810263.

［10］ ZHANG L，YANG L Q，WEN L，et al. Noninvasively evaluating the grading of glioma by multiparametric magnetic resonance imaging［J］. Acad Radiol，2021，28（5）：e137-e146.

［11］ ZONARI P，BARALDI P，CRISI G. Multimodal MRI in the characterization of glial neoplasms：the combined role of single-voxel MR spectroscopy，diffusion imaging and echo-planar perfusion imaging［J］. Neuroradiology，2007，49（10）：795-803.

［12］ KITIS O，ALTAY H，CALLI C，et al. Minimum apparent diffusion coefficients in the evaluation of brain tumors［J］. Eur J Radiol，2005，55（3）：393-400.

［13］ JENSEN J H，HELPERN J A，RAMANI A，et al. Diffusional kurtosis imaging：the quantification of non-gaussian water diffusion by means of magnetic resonance imaging［J］. Magn Reson Med，2005，53（6）：1432-1440.

［14］ NOVIKOV D S，FIEREMANS E，JENSEN J H，et al. Random walk with barriers［J］. Nat Phys，2011，7（6）：508-514.

［15］ ZHOU X J，GAO Q，ABDULLAH O，et al. Studies of anomalous diffusion in the human brain using fractional order calculus［J］. Magn Reson Med，2010，63（3）：562-569.

［16］ TAO Y Y，ZHOU Y，WANG R，et al. Progress of intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging in liver diseases［J］. World J Clin Cases，2020，8（15）：3164-3176.

［17］ ZHU S，WEI Y，GAO F，et al. Esophageal carcinoma：intravoxel incoherent motion diffusion-weighted MRI parameters and histopathological correlations［J］. J Magn Reson Imaging，2019，49（1）：253-261.

［18］ KUSUNOKI M，KIKUCHI K，TOGAO O，et al. Differentiation of high-grade from low-grade diffuse gliomas using diffusion-weighted imaging：a comparative study of mono-，bi-，and stretched-exponential diffusion models［J］. Neuroradiology，2020，62（7）：815-823.

［19］ SONG M，WANG Q，FENG H，et al. Preoperative grading of rectal cancer with multiple DWI models，DWI-derived biological markers，and machine learning classifiers［J］. Bioengineering （Basel），2023，10（11）：1298.

［20］ WONG S M，BACKES W H，DRENTHEN G S，et al. Spectral diffusion analysis of intravoxel incoherent motion MRI in cerebral small vessel disease［J］. J Magn Reson Imaging，2020，51（4）：1170-1180.

［21］ CHEVALLIER O，ZHOU N，CERCUEIL J P，et al. Comparison of tri-exponential decay versus bi-exponential decay and full fitting versus segmented fitting for modeling liver intravoxel incoherent motion diffusion MRI［J］. NMR Biomed，2019，32（11）：e4155.

［22］ TUNLAYADECHANONT P，PANYAPING T，CHANSAKUL

T，et al. Intravoxel incoherent motion for differentiating residual/recurrent tumor from post-treatment change in patients with high-grade glioma［J］. Neuroradiol J，2023，36（6）：657-664.

［23］ FUJIMA N，SAKASHITA T，HOMMA A，et al. Advanced diffusion models in head and neck squamous cell carcinoma patients：goodness of fit，relationships among diffusion parameters and comparison with dynamic contrast-enhanced perfusion［J］. Magn Reson Imaging，2017，36：16-23.

［24］ UEDA Y，TAKAHASHI S，OHNO N，et al. Triexponential function analysis of diffusion-weighted MRI for diagnosing prostate cancer［J］. J Magn Reson Imaging，2016，43（1）：138-148.

［25］ OHNO N，MIYATI T，KOBAYASHI S，et al. Modified triexponential analysis of intravoxel incoherent motion for brain perfusion and diffusion［J］. J Magn Reson Imaging，2016，43（4）：818-823.

［26］ CAO M，WANG X，LIU F，et al. A three-component multi-b-value diffusion-weighted imaging might be a useful biomarker for detecting microstructural features in gliomas with differences in malignancy and IDH-1 mutation status［J］. Eur Radiol，2023，33（4）：2871-2880.

（收稿日期" 2024-04-08）