恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片在慢性乙型肝炎肝硬化患者中的治疗效果

【摘要】 目的：观察恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片在慢性乙型肝炎（CHB）肝硬化患者中的治疗效果。方法：选取2020年1月—2023年6月上饶市第二人民医院收治的84例CHB肝硬化患者，按随机数字表法分为联合组（n=43）、对照组（n=41）。对照组使用恩替卡韦治疗，联合组于对照组基础上加用复方鳖甲软肝片治疗。比较两组治疗前后肝功能指标[总胆红素（TBIL）、谷草转氨酶（AST）及谷丙转氨酶（ALT）]、免疫指标[辅助性T细胞17（Th17）、调节性T细胞（Treg）、Th17/Treg]、炎症因子[白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）]、肝纤维化指标[透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）及Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）]及药物不良反应发生率。结果：治疗后，联合组TBIL、AST及ALT水平均低于对照组，差异均有统计学意义（Plt;0.05）；治疗后，联合组Th17、Th17/Treg均低于对照组，Treg高于对照组，差异均有统计学意义（Plt;0.05）；治疗后，联合组IL-1β、IL-6及TNF-α水平均低于对照组，差异均有统计学意义（Plt;0.05）；治疗后，联合组HA、LN、PCⅢ及Ⅳ-C水平均低于对照组，差异均有统计学意义（Plt;0.05）。两组药物不良反应发生率比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）。结论：恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片能够有效改善CHB肝硬化患者免疫状态，减轻炎症反应及肝纤维化，提高肝功能。

【关键词】 慢性乙型肝炎 肝硬化 恩替卡韦 复方鳖甲软肝片

Therapeutic Effect of Entecavir Combined with Fufang Biejia Ruangan Tablets on Patients with Cirrhosis in Chronic Hepatitis B/TANG Yan， SHEN Aichun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（29）： 0-068

[Abstract] Objective： To observe the therapeutic effect of Entecavir combined with Fufang Biejia Ruangan Tablets on patients with chronic hepatitis B （CHB） and cirrhosis. Method： A total of 84 patients with CHB and cirrhosis who were admitted to Shangrao Second People's Hospital from January 2020 to June 2023 were selected， and they were divided into combination group （n=43） and control group （n=41） according to random number table method. The control group was treated with Entecavir， and the combination group was treated with Fufang Biejia Ruangan Tablets on the basis of the control group. Liver function indexes [total bilirubin （TBIL）， aspartate aminotransferase （AST） and alanine aminotransferase （ALT）]， immune indexes [helper T cells 17 （Th17）， regulatory T cells （Treg） and Th17/Treg]， inflammatory factors [interleukin-1β （IL-1β）， interleukin-6 （IL-6） and tumor necrosis factors-α （TNF-α）]， liver fibrosis indexes [hyaluronic acid （HA）， laminin （LN）， type Ⅲ procollagen （PCⅢ） and type Ⅳ collagen （Ⅳ-C）] before and after treatment and incidence of adverse drug reactions between the two groups were compared. Result： After treatment， the levels of TBIL， AST and ALT in combination group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After treatment， Th17 and Th17/Treg in combination group were lower than those in control group， and Treg was higher than that in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After treatment， the levels of IL-1β， IL-6 and TNF-α in combination group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After treatment， the levels of HA， LN， PCⅢ and Ⅳ-C in combination group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse drug reactions between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Entecavir combined with Fufang Biejia Ruangan Tablets can effectively improve the immune state， reduce inflammation and liver fibrosis in patients with CHB and cirrhosis， and improve liver function.

[Key words] Chronic hepatitis B Liver cirrhosis Entecavir Fufang Biejia Ruangan Tablets

First-author's address： Gastroenterology Department， Shangrao Second People's Hospital， Shangrao 334000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.29.015

肝硬化病变为基于肝细胞大量坏死使得肝纤维组织出现弥漫性增生改变，同时形成再生结节及假小叶，损害肝小叶结构与内部血液供应，导致肝脏逐渐变形并且硬度增加发展而成[1-2]。临床发现，肝硬化大多由慢性乙型肝炎（CHB）病变引起[3]。因为肝脏代偿功能非常好，肝硬化早期一般不会产生明显症状表现，后期则会对肝功能造成较大损害，同时存在多系统受累现象，晚期存在各种并发症（比如肝癌及肝肾综合征等）风险，若未予及时治疗，将对患者生命造成威胁[4-5]。以往报道称，肝硬化病例中，76.7%左右乙肝表面抗原呈现阳性[6]。对于CHB疾病而言，恩替卡韦属于基本抗病毒用药，可对乙型肝炎病毒（HBV）复制产生抑制作用，并在一定程度上改善肝纤维化，然而长期用药容易产生耐药性，单纯使用则难以取得理想效果[7]。随着中医疗法逐渐应用于临床，关于中医对CHB肝硬化干预作用的报道也越来越多。相关研究表明，复方鳖甲软肝片能够起到抗纤维化、加快肝细胞修复过程等功效[8]。本文探究了这两种药物联合应用对CHB肝硬化患者的治疗效果，希望为临床用药提供指导依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月—2023年6月上饶市第二人民医院收治的84例CHB肝硬化患者。纳入标准：（1）符合CHB肝硬化有关诊断标准[9]；（2）年龄≥18岁，近半年内没有抗病毒药物应用史；（3）具有正常精神智力。排除标准：（1）其他病毒感染；（2）合并其他脏器疾病、免疫系统疾病、其他肝病、脑血管疾病及凝血异常等；（3）肿瘤；（4）妊娠期及哺乳期。按随机数字表法分为联合组（n=43）、对照组（n=41）。本研究经上饶市第二人民医院医学伦理委员会批准，患者或者患者家属知情同意本研究。

1.2 方法

对照组服用恩替卡韦（生产厂家：江西制药有限责任公司，批准文号：国药准字H20213196，规格：0.5 mg）0.5 mg/次，1次/d。联合组在对照组基础上服用复方鳖甲软肝片（生产厂家：内蒙古福瑞医疗科技股份有限公司，批准文号：国药准字Z19991011，规格：0.51 g）8片/次，3次/d。两组均连续用药6个月。

1.3 观察指标

（1）肝功能：采集治疗前后两组空腹静脉血，通过全自动生化分析仪（迈瑞BS-350S）完成总胆红素（TBIL）、谷草转氨酶（AST）及谷丙转氨酶（ALT）。（2）免疫指标：治疗前后，采集两组空腹静脉血，通过流式细胞仪（贝克曼CytoFLEX）完成辅助性T细胞17（Th17）及调节性T细胞（Treg）测定，并计算Th17/Treg。（3）炎症因子：采集两组治疗前后空腹静脉血，10 min连续离心分离（转速3 500 r/min）获得血清之后，通过酶联免疫吸附法测定白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。（4）肝纤维化指标：通过放射免疫法测定透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）及Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）。（5）药物不良反应：统计两组恶心、皮疹、腹泻等不良反应发生率。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 25.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，采用字2检验。以Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

两组基线资料比较，差异均无统计学意义（Pgt;0.05），有可比性，见表1。

2.2 两组肝功能比较

治疗前，两组肝功能指标比较，差异均无统计学意义（Pgt;0.05）；治疗后，两组TBIL、AST及ALT水平均低于治疗前，且联合组均低于对照组，差异均有统计学意义（Plt;0.05）。见表2。

2.3 两组免疫指标比较

治疗前，两组免疫细胞比较，差异均无统计学意义（Pgt;0.05）；治疗后，两组Th17、Th17/Treg均低于治疗前，Treg均高于治疗前，且联合组Th17、Th17/Treg均低于对照组，Treg高于对照组，差异均有统计学意义（Plt;0.05）。见表3。

2.4 两组炎症因子比较

治疗前，两组炎症因子比较，差异均无统计学意义（Pgt;0.05）；治疗后，两组IL-1β、IL-6及TNF-α水平均低于治疗前，且联合组均低于对照组，差异均有统计学意义（Plt;0.05）。见表4。

2.5 两组肝纤维化指标比较

治疗前，两组肝纤维化指标比较，差异均无统计学意义（Pgt;0.05）；治疗后，两组HA、LN、PCⅢ及Ⅳ-C均低于治疗前，且联合组均低于对照组，差异均有统计学意义（Plt;0.05）。见表5。

2.6 两组药物不良反应比较

对照组出现恶心与皮疹各1例，不良反应发生率为4.88%（2/41）；联合组出现腹泻1例，恶心2例，不良反应发生率为6.98%（3/43）；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（字2=0.003，P=0.956）。

3 讨论

肝硬化发展期间，肝星状细胞不正常活化行为和HBV感染后机体炎症反应水平升高存在紧密联系，该过程中炎症介质合成增多，促使肝星状细胞得到激活[10-11]。人体IL-1β属于促炎因子，可激活自然杀伤细胞及辅助性T细胞1（Th1）细胞等，加剧炎症反应[12]。IL-6为参与机体免疫应答过程炎性因子；TNF-α属于单核巨噬细胞合成的炎症细胞因子，参与肝细胞损伤过程[13]。本研究显示，联合组治疗后IL-1β、IL-6及TNF-α水平均明显低于对照组，提示这种联合用药能够起到降低机体炎症水平作用。以往研究指出，CHB肝硬化发展中HBV感染和机体免疫应答失调存在紧密联系[14]。Th17细胞可以介导肝硬化进展期间炎症反应；Treg细胞能够参与免疫负性调节环节，降低免疫应答水平，避免过度免疫[15]。正常情况下，Th17/Treg维持动态平衡。本次研究中，经治疗发现，联合组Th17及Th17/Treg均明显低于对照组，Treg明显高于对照组，表明该联合用药有利于改善机体免疫状态。复方鳖甲软肝片组方内鳖甲作为君药，可起到滋阴潜阳及软坚散结作用，有利于肝细胞快速修复，减少胶原蛋白的产生，调节机体免疫状态[16]。赤芍、当归及三七作为臣药，可以发挥活血散瘀止痛作用，优化肝脏微循环状态，加快纤维病变组织降解；冬虫夏草可发挥补肺益肾及健脾醒胃作用；紫河车能够补肾填精，调节免疫力；板蓝根及连翘可以调节免疫力，促进病毒清除，减轻炎症反应，提高网状细胞吞噬作用；黄芪及党参可起到扶正固本及补益气血作用。相关报道指出，复方鳖甲软肝片能对肝星状细胞相应钙离子通道产生抑制作用，减少钙离子，阻止该细胞增殖及活化，加快其凋亡，降低细胞外基质水平，抑制肝硬化发展；另一方面，该药还能够减少金属蛋白酶相关抑制因子的表达，上调金属蛋白酶表达水平，促进胞外基质大量降解，改善肝硬化病情[17-18]。

本研究中，经过治疗，联合组HA、LN、PCⅢ及Ⅳ-C水平均明显低于对照组，与朱建凤[19]研究相符，证实该联合用药有利于促进CHB肝硬化患者肝纤维化程度减轻。主要因为复方鳖甲软肝片可发挥清热解毒及活血化瘀等作用，让肝纤维组织快速软化，阻止胶原蛋白产生，有效吸收纤维组织。本次研究发现，联合组治疗后实验室指标TBIL、AST、ALT水平均明显低于对照组，提示该联合治疗方案可更好促进患者肝功能得到改善。分析原因：恩替卡韦能够形成三磷酸盐，并和多聚肽底物相互竞争结合位点，阻止HBV反转录过程，干扰HBV脱氧核糖核酸（DNA）正链合成过程，从而抑制HBV复制行为[20-21]。复方鳖甲软肝片能够减少肝细胞增殖，降低胶原蛋白水平，有效溶解肝纤维，优化免疫应答状态，减轻炎症损伤，二者联合应用能够发挥协同作用，更好提高肝功能。本研究发现两组药物副作用相当，该联合用药安全性好。

综上，对CHB肝硬化患者选择恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片方案予以治疗，有利于改善免疫状态，降低炎症反应，改善肝纤维化病变，促进肝功能提升，安全有效。

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（收稿日期：2024-03-13） （本文编辑：马娇）