半剂量替格瑞洛对急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入治疗术后的评价研究

[摘要]"目的"探讨半剂量替格瑞洛在急性冠脉综合征（acute"coronary"syndrome，ACS）患者经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous"coronary"intervention，PCI）术后的临床疗效及安全性。方法"选取2017年1月至2019年11月于宁波大学附属第一医院成功接受PCI的108例ACS患者，根据替格瑞洛的使用剂量，将其分为标准剂量组（56例）和半剂量组（52例）。比较两组患者的主要不良心脑血管事件（major"adverse"cardiovascular"and"cerebrovascular"event，MACCE）和安全性终点。结果"两组患者的MACCE发生率比较差异无统计学意义（Pgt;0.05）。半剂量组患者的安全性终点累积发生率显著低于标准剂量组（9.6%"vs."28.6%，Plt;0.05）。两组患者的出血学术研究联合会（Bleeding"Academic"Research"Consortium，BARC）2/3型出血发生率比较差异无统计学意义（Pgt;0.05），但半剂量组患者的BARC"1型出血发生率显著低于标准剂量组（Plt;0.05）。结论"与标准剂量相比，半剂量替格瑞洛可降低出血风险，且不会增加患者的MACCE发生率。

[关键词]"急性冠脉综合征；替格瑞洛；出血并发症；不良事件

[中图分类号]"R541.4""""""[文献标识码]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.31.018

Evaluation"study"of"half"dose"ticagrelor"in"the"treatment"of"acute"coronary"syndrome"patients"after"percutaneous"coronary"intervention

FAN"Miao1，"YAO"Jiaqi2

1.Pharmaceutical"Department，"the"First"Affiliated"Hospital"of"Ningbo"University，"Ningbo"315010，"Zhejiang，"China;"""""""""""2.Pharmaceutical"Department，"Ningbo"NO.2"Hospital，"Ningbo"315010，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"clinical"efficacy"and"safety"of"half"dose"ticagrelor"in"patients"with"acute"coronary"syndrome"（ACS）"undergoing"percutaneous"coronary"intervention"（PCI）."Methods"A"total"of"108"patients"with"ACS"who"successfully"underwent"PCI"in"the"First"Affiliated"Hospital"of"Ningbo"University"from"January"2017"to"November"2019"were"selected."According"to"the"dosage"of"ticagrelor，"the"patients"were"divided"into"standard"dose"group"（56"cases）"and"half"dose"group"（52"cases）."Major"adverse"cardiovascular"and"cerebrovascular"event"（MACCE）"and"safety"endpoints"were"compared"between"two"groups."Results"Therenbsp;was"no"significant"difference"in"the"incidence"of"MACCE"between"two"groups"（Pgt;0.05）."The"cumulative"incidence"of"safety"endpoints"in"half"dose"group"was"significantly"lower"than"that"in"standard"dose"group"（9.6%"vs."28.6%，"Plt;0.05）."There"was"no"significant"difference"in"incidence"of"Bleeding"Academic"Research"Consortium"（BARC）"type"2/3"bleeding"between"two"groups"（Pgt;0.05）."However，"incidence"of"BARC"type"1"bleeding"in"half"dose"group"was"significantly"lower"than"that"in"standard"dose"group"（Plt;0.05）."Conclusion"Compared"with"standard"dose，"half"dose"of"ticagrelor"can"reduce"the"risk"of"bleeding"and"does"not"increase"the"incidence"of"MACCE"in"patients.

[Key"words]"Acute"coronary"syndrome;"Ticagrelor;"Bleeding"complication;"Adverse"event

抗血小板药物替格瑞洛是急性冠脉综合征（acute"coronary"syndrome，ACS）患者抗血栓治疗或经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous"coronary"intervention，PCI）的基础药物[1-3]。美国心脏病学会/美国心脏协会（American"College"of"Cardiology/American"Heart"Association，ACC/AHA）及欧洲心脏病学会（European"Society"of"Cardiology，ESC）相关指南支持接受PCI的ACS患者使用标准剂量替格瑞洛（90mg，2次/d）联合阿司匹林进行双重抗血小板治疗（dual"antiplatelet"therapy，DAPT）[4-6]。然而，与其他国家/地区人群相比，亚洲人群对替格瑞洛的平均生物利用度和活性代谢产物暴露量均高于白种人群[7]；不同国家的东亚人群中，替格瑞洛也有着显著不同的不良事件（如出血、缺血事件）和治疗窗口[8-10]。越来越多的研究表明，标准剂量替格瑞洛未能显示出对缺血性心血管事件的临床益处，相反其与患者出血事件和主要不良心脑血管事件（major"adverse"cardiovascular"and"cerebrovascular"event，MACCE）的发生风险增加有关[8，10]。本文回顾性分析半剂量替格瑞洛在ACS患者PCI术后的临床疗效及安全性。

1""资料与方法

1.1""一般资料

选取2017年1月至2019年11月于宁波大学附属第一医院成功接受PCI的108例ACS患者，包括ST段抬高型心肌梗死（ST-segment"elevation"myocardial"infarction，STEMI）、非ST段抬高型心肌梗死（non-ST"segment"elevation"myocardial"infarction，NSTEMI）、不稳定型心绞痛等。根据替格瑞洛的使用剂量，将患者分为标准剂量组（56例）和半剂量组（52例）。本研究经宁波大学附属第一医院医学伦理委员会批准（伦理审批号：2022RS007）。

1.2""纳入与排除标准

纳入标准：①年龄≥18岁；②符合ACS的诊断标准；③成功进行PCI治疗；④住院和出院期间接受替格瑞洛和阿司匹林治疗。排除标准：①孕妇；""②对替格瑞洛或阿司匹林过敏者；③有严重血小板减少、凝血功能障碍等血液系统疾病者；④有消化道活动性溃疡、既往脑出血史或3个月内接受过大手术治疗者；⑤严重肝肾功能异常者；⑥有严重感染、恶性肿瘤或免疫系统疾病者；⑦在整个研究期间未接受过血管造影复查的患者。

1.3""方法

标准剂量组患者在PCI术后给予替格瑞洛（批准文号：国药准字HJ20171079，生产单位：AstraZeneca"AB，规格：90mg）90mg，2次/d；半剂量组患者在PCI术后给予替格瑞洛45mg，2次/d。两组患者均接受阿司匹林肠溶片（批准文号：国药准字HJ20160684，生产单位：Bayer"HealthCare"Manufacturing"S.r.l.，规格：100mg）治疗，首剂负荷剂量300mg，随后口服100mg/d。该DAPT方案至少维持1年，直至患者于下1年行血管造影复查时止。

1.4""观察指标

疗效终点：MACCE包括全因死亡、再次心肌梗死、非致死性脑卒中和靶血管血运重建（target"vessel"revascularization，TVR）等[11-14]。

安全性终点：根据出血学术研究联合会（Bleeding"Academic"Research"Consortium，BARC）定义的出血标准，研究期间患者出现与DAPT相关的出血。1型出血：无需立即干预的出血，患者无需因此就医或住院，包括出血后未经咨询医生而自行停药等情况。2型出血：任何明显的、需要立即干预的出血，包括：①需要内科、非手术干预；②需住院或提高治疗级别；③需要进行持续评估的出血。3型出血：可分为3a型、3b型、3c型，其中3a型是明显出血且血红蛋白下降30～50g/L或需输血治疗；3b型为明显出血且血红蛋白下降≥50g/L；心脏压塞；需外科手术干预或控制的出血（除外牙齿、鼻部、皮肤及痔疮）；需静脉应用血管活性药物的出血；3c型为颅内出血（除外微型脑出血、脑梗死后出血转化、椎管内出血）；经影像学检查、腰椎穿刺证实的出血；损害视力的出血。

1.5""统计学方法

采用SPSS"25.0软件对数据进行统计分析。使用GraphPad"Prism"9.0.0软件对两组患者的临床事件进行额外比较。符合正态分布的连续变量以均数±标准差（）表示，不符合正态分布的连续变量以中位数（四分位数间距）[M（Q1，Q3）]表示，比较采用Student"t检验或Mann-Whitney"U检验；分类变量以例数（百分率）[n（%）]表示，比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。使用Kaplan-Meier曲线预估两组患者的主要安全性终点和疗效终点的累积发生率，并使用对数秩检验进行比较；使用单变量和多变量Logistic回归分析预估两组患者的疗效终点。因生存曲线存在交叉，结果以比值比（odds"ratio，OR）和95%置信区间（confidence"interval，CI）表示。使用单变量和多变量Cox比例风险模型比较安全性终点，并给出风险比（hazard"ratio，HR）和95%CI的结果。Plt;0.05为差异有统计学意义。

2""结果

2.1""两组患者的基线资料比较

半剂量组患者的男性占比、体质量指数（body"mass"index，BMI）、钙通道阻滞剂使用占比均显著低于标准剂量组（Plt;0.05），两组患者的其他基线资料比较差异均无统计学意义（Pgt;0.05），见表1。

2.2""两组患者的疗效终点事件比较

两组患者的再次心肌梗死、脑卒中、TVR、支架内再狭窄（in-stent"restenosis，ISR）、靶病变血运重建（target"lesion"revascularization，TLR）、支架内血栓（intro"stent"thrombosis，IST）发生率比较差异均无统计学意义（Pgt;0.05），见表2。生存曲线分析结果显示，两组患者的MACCE累积发生率比较差异无统计学意义（Pgt;0.05），见图1。

2.3""两组患者的安全性终点比较

半剂量组患者的安全性终点累积发生率显著低于标准剂量组（9.6%"vs."28.6%），这一差异在未调整和调整后的HR分析中均有统计学意义（Plt;0.05）。两组患者的BARC"2/3型出血发生率比较差异无统计学意义（Pgt;0.05），但半剂量组患者的BARC"1型出血发生率显著低于标准剂量组（Plt;0.05），见表3、图2。标准剂量组患者的出血事件主要为消化道出血（8例），其次为泌尿生殖系统出血（2例）、鼻出血（2例）、呼吸道出血（1例）、牙龈出血（1例），半剂量组患者的出血事件包括消化道出血（3例）、泌尿生殖系统出血（2例）、皮肤出血（1例）。

3""讨论

研究表明，ACS患者在PCI术后1个月出现出血或缺血事件的风险较高[15]。ESC和ACC/AHA最新指南推荐PCI治疗后的ACS患者使用DAPT方案，治疗用药包括阿司匹林和替格瑞洛，而非氯吡格雷[4，6]。与氯吡格雷和阿司匹林相比，标准剂量的替格瑞洛与ACS患者出血风险增加有关[5-6，16-17]。研究证实亚洲ACS患者低剂量替格瑞洛（60mg，""""2次/d）在降低MACCE发生率方面与标准剂量替格瑞洛（90mg，2次/d）疗效相似[18]。安全性研究显示低剂量替格瑞洛较标准剂量替格瑞洛的小出血风险更低，但大出血风险二者无显著差异。国内外多项研究聚焦于60mg替格瑞洛的疗效和安全性，并未对半剂量替格瑞洛进行深入探讨。

本研究比较半剂量替格瑞洛和标准剂量替格瑞洛治疗ACS患者的疗效，结果发现两组患者的MACCE、再次心肌梗死、脑卒中、TVR、ISR、TLR、IST等发生率比较差异均无统计学意义，提示半剂量替格瑞洛与标准剂量替格瑞洛具有相同疗效。但与标准剂量组相比，半剂量组的安全性终点累积发生率较低，提示半剂量替格瑞洛可降低患者BARC"1/2/3型出血风险。因此，针对PCI术后的ACS患者，半剂量替格瑞洛可能是一种更优的治疗策略，可降低ACS患者PCI术后长期抗血小板治疗出血并发症的风险。替格瑞洛作为新型强效P2Y12受体拮抗剂，临床可应用于STEMI患者、NSTEMI患者、拟行冠状动脉旁路移植术的ACS患者、ACS特殊人群（如糖尿病患者、慢性肾脏病患者、复杂冠状动脉病变患者、高龄患者及氯吡格雷低反应性患者）[19]。目前大多数文献及指南还未明确指出替格瑞洛应用的剂量标准，因此对替格瑞洛临床应用的使用剂量探索也未停步。对不同疾病是否可将替格瑞洛的剂量进一步调整，以达到既维持疗效又减少不良反应的目的，未来还需通过更多的随机对照多中心临床研究及真实世界研究加以证实。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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