酒精性肝病病人肝移植后酒瘾复发评估工具的研究进展

Research progress of assessment tools for alcohol relapse in liver transplant recipients with alcoholic liver disease

JIA Xinyu， ZHU Qingbo， HE Tian， TANG Xinyi， FENG Zhixian

Zhejiang Chinese Medical University， Zhejiang 310053 China

Corresponding Author" FENG Zhixian， E⁃mail： zhixian.feng@shulan.com

Keywords" alcoholic liver disease， ALD； liver transplantation； alcohol relapse； assessment tools； review

摘要" 从肝移植酒瘾复发的概念及现状出发，对国内外酒精性肝病病人肝移植后酒瘾复发评估工具的内容、特点及适用情况等方面进行综述，并对各评估工具的基本情况及应用现状进行比较分析，对现有评估工具存在的问题提出建议，以期为我国酒精性肝病肝移植受者酒瘾复发的预防控制和评估工具的构建提供参考。

关键词" 酒精性肝病；肝移植；酒瘾复发；评估工具；综述

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.15.010

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病[1]，其相关亚型包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化和酒精性肝癌[2]。我国酒精性肝病患病率约为5.15%，整体呈上升趋势[3]。对于酒精相关终末期肝硬化、重症酒精性肝炎（severe alcoholic hepatitis，SAH）及酒精性肝癌病人而言，肝移植（liver transplantation，LT）是重要的治疗手段之一[4]。饮酒是酒精性肝病最重要的预后因素[5]，肝移植后酒瘾复发提高了术后短期并发症发生率和中长期死亡率[6]，术后再次饮酒的病人10年内死亡的风险较未饮酒者增加了3倍[4，7]。然而，现有证据提示，酒精性肝病肝移植受者术后会有7%～95%的概率再次饮酒，且大多数研究报告的比例至少为20%[4，8⁃11]。因此，对病人进行酒瘾复发（alcohol relapse）的预测评估对其措施的实施和干预效果的评价意义重大。酒精性肝病病人肝移植后再次饮酒的问题是临床关注的重点[10，12]，临床需要准确的工具预测肝移植后的酒瘾复发[13]。国外自20世纪90年代关注酒精性肝病病人肝移植后酒瘾复发的预测，相继研发了预测工具并趋于成熟。现对酒精性肝病病人肝移植后酒瘾复发评估工具的内容、特点和适用情况等进行综述，以期引起国内医护人员及研究者的关注，并为酒精性肝病病人肝移植后酒瘾复发的预防控制和评估工具的构建提供参考。

1" 酒瘾复发的概念

酒瘾复发尚未有广泛认可的标准化定义[14]，而重度酒瘾复发被认为是与医疗或社会危害相关的乙醇摄入[15]。一般而言，肝移植酒瘾复发被定义为肝移植后的任何乙醇摄入[8，15]。此外，肝移植酒瘾复发程度的定义也各不相同[16]，目前普遍接受的复发模式由Lucey[17]提出：1）过失（slips），短期暂时恢复饮酒然后重新建立戒酒，可被视为保持戒酒状态的失误，也常被视为“轻度复发”；2）有害饮酒（harmful drinking），1 d内饮酒≥4标准杯或至少饮酒1标准杯连续≥4 d，也常被视为“重度复发”。根据美国国家酒精滥用与酒精中毒研究所（National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism，NIAAA）的定义，1标准杯乙醇饮料含有14 g乙醇[18]。此外，其他研究表明：1）轻度复发为偶尔饮酒，每个月饮酒≤1次；2）中度复发为持续饮酒，男性每日饮酒≤4标准杯或每周饮酒≤14标准杯，女性每日饮酒≤3标准杯或每周饮酒≤7标准杯（每日和每周饮酒剂量在NIAAA推荐的标准内）；3）严重复发为定期饮酒超过NIAAA推荐标准或伴有相关医疗问题[19]。

酒瘾复发类型的区分具有临床相关性[19]。酒精性肝病多发生在乙醇使用障碍（alcohol use disorder，AUD）的基础上[20]，AUD表现为强迫性的乙醇寻求、失去控制的乙醇摄入，以及在戒酒期间出现消极情绪状态和躯体适应不良等[20]。目前，虽没有直接证据表明轻度复发与移植物或病人存活率相关[19]，但有研究显示，移植后的任何乙醇摄入都与同种异体移植排斥反应有关[9]，且可能引发寻酒行为和有害饮酒[19]；中度复发会增加移植肝晚期纤维化和损伤的风险[19]；重度复发会导致移植物排斥、损伤、丢失和死亡[19，21]等，显著升高酒精性肝病肝移植受者5年后死亡率[7，22]，并在移植物表现出复发性酒精性肝硬化病变时更为明显[22]。

2" 酒精性肝病病人肝移植后酒瘾复发的现状

由于酒瘾复发的定义、随访期和检测方式有所差别，不同研究之间酒精性肝病病人肝移植后复发量率差异很大[6，14]。国外研究数据表明，当酒瘾复发定义为对移植物有害时，复发率接近12%～26%；定义为任何的乙醇摄入时，包括过失和轻度饮酒，发生率可攀升至90%[6，23⁃24]。一项纳入7篇文献的系统评价结果显示，在6.0（3.7，8.3）年的随访期间，自我报告移植后总复饮率为26.3%（18.0%～36.7%），任何乙醇摄入的年复饮率为4.7%（3.0%～6.4%），大量饮酒的年复饮率为2.9%（0.5%～5.3%），该研究大量饮酒定义为每周饮酒≥14 U或每日饮酒≥4 U，采用欧洲标准即任何形式的乙醇1标准计量单位为10 g[18]。国内学者张敏等[25]对435例酒精性肝病肝移植病人平均随访52.2个月的回顾性分析结果显示，以酒精性肝病为首要移植原因的病人术后总复饮率为46.15%，超量饮酒率为23.08%，以酒精性肝病为次要移植原因的病人术后总复饮率为13.24%，超量饮酒率为1.71%（该研究超量饮酒定义为乙醇≥40 g/d）[24]。由此可见，酒精性肝病病人肝移植后酒瘾复发状况不容乐观，医护人员应加强关注酒精性肝病肝移植受者再饮酒情况。评估并了解肝移植后酒瘾复发的风险因素，可帮助确定潜在的干预和治疗领域[26]，以便在个体水平上获得更好的戒断和维持效果[27]，为制订个性化的肝移植后酒瘾复发干预方案提供参考。

3" 酒精性肝病病人肝移植后酒瘾复发评估工具

3.1 普适性评估工具

3.1.1 斯坦福大学移植综合社会心理评估（the Stanford Integrated Psychosocial Assessment for Transplantation，SIPAT）

该量表由Maldonado等[28]于2012年基于影响移植结果的社会心理因素相关文献的全面回顾编制，用于评估实体器官移植等候期病人的社会心理健康，较高的SIPAT评分与酒精性肝病病人肝移植后酒瘾复发相关[9，29]。SIPAT由病人准备程度与疾病管理（5个条目）、社会支持系统（3个条目）、心理稳定性和精神病理学（5个条目）和生活方式及药物使用的影响（5个条目）4个维度、18个条目组成。每个条目根据文献证据进行加权评分，总分为0～110分，总分越高，表明社会心理风险越高，根据总分将移植等候期病人划分为优秀（0～6分）、良好（7～20分）、最低可接受（21～39分）、高风险（40～68分）、差（gt;68分）5个等级。2019年，SIPAT被López⁃Lazcano等[30]翻译修订西班牙语版本，其Cronbach's α系数为0.84，组内相关系数为0.93。SIPAT已被证实具有出色的评分间可靠性[28]和内部一致性[31]，是一种全面、半结构化并经过验证的量表[32⁃33]，能准确识别和预测移植后可能表现不佳的病人，并检测移植前需解决的社会心理风险因素并进行干预，将边缘病人转变为可接受的移植受者。目前已在心、肺、肝、肾等实体器官移植领域进行临床研究[29，31，34⁃37]。研究表明，SIPAT与肝移植后的总体结局显著相关，评分较高与移植后住院、器官排斥、社会支持系统衰竭以及不良精神和社会心理结果相关[28]；且与非酒精性肝病病人相比，酒精性肝病病人的社会心理风险更高[29，32]。SIPAT不受病人年龄或性别的影响，已在多种语言环境中得到有效验证[30，38⁃39]，成熟度较高，但尚缺乏重测信度。目前，关于SIPAT在酒精性肝病肝移植人群中得到预期验证的报道较少。尚未检索到该量表被汉化和在国内应用的研究。

3.1.2 高风险酒瘾复发评分（High⁃Risk Alcoholism Relapse，HRAR）

该量表由Yates等[40]于1993年编制，用于评估酗酒治疗后有害饮酒复发的风险，后应用于肝移植人群。包括酗酒持续时间（lt;11年、11～24年、gt;24年）、每日饮酒量（lt;9 U、9～16 U、gt;16 U）和既往因饮酒住院治疗次数（0次、1次、≥2次）3个条目。每个条目计分0～2分，总分为0～6分，总分越高，表明治疗后再酗酒的风险越高，划分为低风险（0～3分）、高风险（4～6分）2个等级。HRAR优点明显，模型简单，只需采集受试者饮酒史中的3项信息，评估快捷，更易被医疗工作者接受并各种临床环境中应用。Zhou等[41]研究表明，95%的评估者报告病人完成HRAR花费的时间短于5 min。De Gottardi等[42]对387例酒精性肝硬化病人的研究指出，该评分同样适用于男性和女性，弥补了该评分编制时缺乏关于女性酗酒者信息的局限性，并指出HRAR的3个参数组合具有特殊的重要性，虽然仅1个参数预测有害饮酒复发的风险低于20%，但2个或3个参数的组合预测风险超过60%。建议酒精性肝病病人行肝移植之前的评估应包括这3个参数，并且出现其中2个或3个参数的病人应被视为有很高的再饮风险。HRAR已在多项关注肝移植后人群酒瘾复发的研究中得到检验[40⁃41，43]，但在随后研究中的预测能力参差不齐。如早期Dimartini等[44]研究未能证明HRAR可预测酒瘾复发，这可能是与研究中接受肝移植的病人很少具有高HRAR评分且样本量较少有关。Zhou等[41]研究虽然证明了结构化临床访谈对于识别酗酒复发风险的有效性，但对HRAR的预测效度提出了质疑。

3.2 特异性评估工具

3.2.1 肝移植后持续饮酒评分（Sustained Alcohol Use Post⁃LT，SALT）

该量表由Lee等[45]于2019年根据重症酒精性肝炎肝移植病人编制，用于评估该人群肝移植后持续饮酒的风险，该研究将持续饮酒定义为连续饮酒≥100 d。由初次住院每日饮酒量gt;10 U（4分）、曾多次尝试戒酒（4分）、曾有饮酒相关犯罪记录（2分）和既往有吸毒或成瘾性物质使用（1分）4个条目组成。总分为0～11分，总分越高，表明肝移植后持续饮酒的风险越高。SALT≥5分的病人持续饮酒的阳性预测值为25%，SALTlt;5分的病人持续饮酒的阴性预测值为95%。该评分受试者工作特征曲线下面积为0.76，表明准确度中等。SALT是一种客观的即时测量工具，移植前常规收集变量可以较容易地对病人进行持续饮酒风险分层，将潜在的肝移植治疗重症酒精性肝炎人群分为高风险和低风险，有助于移植等候期病人的选择和移植后的干预防止其持续饮酒。该评分在接受早期肝移植的重症酒精性肝炎病人中已得到有效验证[11]。然而，国内学者段方方等[10]将SALT应用于36例酒精性肝病肝移植病人并随访12个月，结果表明，SALT评分≥5分与SALT评分lt;5分病人随访1年复饮率差异无统计学意义（Pgt;0.05），这可能与样本量及随访时间有限有关，尚需进一步联合多中心、扩大样本量并延长随访时间加以验证。Deutsch⁃Link等[9]研究修改了部分SALT，将初次住院每日饮酒量gt;10 U改为在饮酒期间每日饮酒量gt;10 U，以更好地适应慢性酒精性肝病人群，对138例酒精性肝病行肝移植病人进行了修改后SALT评分的验证。该研究结果证实了SALT的潜在预测能力，并显示修改后的SALT≥7分与酒瘾复发有关。目前，尚未检索到除上述研究以外的其他评估慢性酒精性肝病人群中SALT评分和酒瘾复发风险相关研究，未来应进一步调查修改后的SALT评分是否能预测慢性酒精性肝病病人肝移植后酒瘾复发。

3.2.2 霍普金斯心理社会量表（Hopkins Psychosocial Scale，HPSS）

该量表由Lee等[46]于2017年在重症酒精性肝炎肝移植病人中编制，用于评估该人群肝移植后任何乙醇使用的风险。HPSS除了涵盖已知的酒瘾复发危险因素，还纳入了重症酒精性肝炎病人特有的心理社会风险因素。由保护特性维度（包括入院治疗意识、戒酒前每日饮酒量、洞察诊断、婚姻状况、移植前戒酒时长5个条目）和风险特性维度（包括精神疾病、成瘾物质使用、戒酒失败史、酗酒家族史、就业情况、饮酒相关犯罪记录6个条目）2个维度、11个条目组成。2个维度的每个条目分别计0～2分和-2～0分，总分为-12～10分，总分越低，表明移植后任何乙醇使用风险越高，划分为高风险（≤0分）、低风险（gt;0分）2个等级。量表编制时研究样本量小不足以进行多元分析，且缺乏验证组未能进行理想验证，尚未被广泛应用于临床研究。早期肝移植可以挽救重症酒精性肝炎病人的生命[4]，突出表明需要建立有效的模型来预测该人群的酒瘾复发，未来研究可尝试将该量表应用于临床研究，以更有针对性地评估重症酒精性肝炎病人。

3.2.3 肝移植后有害饮酒评分（the Harmful Alcohol Use post⁃LT，HALT）

该量表由Satapathy等[47]于2020年在酒精性肝病肝移植病人中编制，用于评估肝移植后有害饮酒的风险，是一个包含肝移植时年龄、犯罪史、戒酒持续时间、每日饮酒量4个变量的简单方程，通过回归系数预测肝移植后有害饮酒的概率。该评分受试者工作特征曲线下面积为0.79，表明该预测工具区分度中等。HALT为近年研发的预测工具，尚未被广泛应用于临床研究，还需要进一步的外部验证，并通过更大规模的前瞻性研究进行确认。

3.2.4 酒瘾复发风险评估（Alcohol Relapse Risk Assessment，ARRA）

该量表由Rodrigue等[16]于2013年在初次行肝或肝肾移植病人中编制，用于评估肝移植后任何乙醇使用的风险及其复发强度。由没有肝癌、烟草依赖、肝病诊断后饮酒、乙醇治疗动机低、压力管理差、无康复关系、社会支持有限、缺乏非医疗行为后果和参与有乙醇存在的社交活动9个预测因素组成，每个因素计1分，总分为0～9分，总分越高，表明肝移植后任何乙醇使用的风险越高，划分为轻度（ARRA Ⅰ，0分）、低度（ARRA Ⅱ，1～3分）、中度（ARRA Ⅲ，4～6分）、高度（ARRA Ⅳ，7～9分）4个等级，其中划分为中度和高度的病人酒瘾复发率显著增高，且更有可能恢复到肝移植前的饮酒水平。ARRA评分者间一致性Cohen's Kappa系数为0.80，表明一致性较高，受试者工作特征曲线下面积为0.892，表明区分度良好。其优势在于研发时的研究对象不仅仅是酒精性肝病病人，还包括了乙醇使用障碍的病人，拓宽了该工具的潜在效用，并且提供了对病人进行风险分层并据此开出酒瘾复发预防治疗的可能性。然而，ARRA仍存在一定局限，其开发验证仅基于一项单中心研究，并未表明是否适用于所有酒精性肝病病人，还需进一步验证预测效用；ARRA编制时预测变量多，复发样本少，可能导致模型过度拟合；此外，有研究提出其可能忽略了评估移植后酒瘾复发风险时可能需要考虑的其他重要变量，如遗传标记，需要其他研究进一步验证[16]。未被广泛应用于临床研究。

3.2.5 密歇根酗酒预后评分（University of Michigan Alcoholism Prognosis Score，MAPS）

该量表由Beresford等于1990年针对酒精性肝病肝移植病人编制，用于评估酒瘾复发的心理社会领域。由病人及家属对疾病的认知（4个条目）、社会稳定性（4个条目）、生活方式的改变（4个条目）3个维度，12个条目组成，每个条目根据文献证据进行加权评分，总分为5～20分，总分越高，表明酒瘾复发风险越低。MAPS的编制未说明其预测酒瘾复发的类型，且缺乏验证[48]。有研究表明，MAPS的有效性不明确，不是移植后戒酒或复发的显著预测因素[41]。由于研究者未公布完整工具及使用方法，并在临床运用过程中受病人主观影响较大，未广泛应用于临床研究。

4" 酒精性肝病病人肝移植后酒瘾复发评估工具的比较

4.1 基本情况比较

目前，酒精性肝病病人肝移植后酒瘾复发评估工具尚无统一标准，现有评估工具在研究背景、评估重点和内容框架等方面存在差异，其基本情况比较见表1。在酒瘾复发普适性评估工具中，SIPAT可应用于所有类型的器官和细胞移植，并对风险因素进行更详细的评估并进行干预；HRAR在酗酒人群中建立，但其预测能力在随后的其他研究中受到质疑，用其预测酒瘾复发风险有必要进一步完善，此外该工具要求至少25年的酗酒史以达到剂量类别中的最高风险分配。然而，年轻酗酒者的样本可能包括许多年龄小于25岁的人[40]，减少了属于最高风险类别的人数，因此有必要在较年轻样本中验证。在酒瘾复发特异性评估工具中，HPSS在重度酒精性肝病病人中开发并用于该人群的酒瘾复发预测；SALT虽在重症酒精性肝炎病人中开发，但与HALT和MAPS同样适用于酒精性肝病病人；ARRA研究人群除酒精性肝病病人还包括了乙醇使用障碍的病人，是否适用于所有酒精性肝病肝移植病人还需进一步验证预测效用。

4.2 应用情况比较

目前SIPAT在移植病人中应用较多，是目前国际上广为应用并验证的移植前评估工具，评价侧重社会心理健康，但在酒精性肝病肝移植人群中得到预期酒瘾复发验证的报道较少；HRAR将酗酒的严重程度作为主要预测因素，但在预测长期戒酒的可能性时需要与心理社会因素一起考虑。对于特异性评估工具而言，SALT在重症酒精性肝病病人中研发，并在酒精性肝病人群中得以应用[9]，是目前酒精性肝病病人肝移植后酒瘾复发唯一应用临床研究较多的有效评估工具，但仍需进一步调查修改后的SALT评分能否预测慢性酒精性肝病病人肝移植后的酒瘾复发。整体来看，各种评估工具均为国外学者开发，推广度普遍较差且未检测重测信效度，缺少在我国的验证，尚不能确定其在预测我国酒精性肝病病人肝移植后酒瘾复发的稳定性。

5" 建议和启示

我国酒文化源远流长，加上乙醇使用的合法性和易得性，致使人们在很多场合不得不摄取乙醇[49]。鉴于酒精性肝病肝移植术后再次饮酒对病人生存、移植肝质量、供体肝资源的浪费、公众捐献器官意愿[21，50]等影响，移植前评估再次饮酒的风险具有重要意义。综上所述，提出以下建议：1）酒瘾复发是肝移植预后的一项重要医学指标，同时也是有效确保肝移植成功的风险监测因素。明确并统一酒瘾复发的定义，将有利于保证酒精性肝病复发风险数据，从而促进酒精性肝病病人的护理改善；2）未来研究应充分考虑国外评估工具的适用性、便捷性和有效性，选择性地对其进行汉化，规范地开发符合我国国情的评估工具并开展临床研究；3）肝移植病人常掩盖饮酒史而使评估复杂化，对此医护人员可向病人家属等多方征询并考虑整合相关检验指标，如乙醇生物标志物来评估病人饮酒情况以纠正信息收集的偏差；4）如何减少肝移植后酒瘾复发成为移植病人重要慢性病管理问题[51]，识别复发风险高的病人可以指导治疗干预，并为识别最有可能需要后续强化治疗的病人提供指南。综合多学科、多模式构建酒精性肝病病人肝移植后酒瘾复发的模型是新的研究方向。

6" 小结

目前，不同研究对酒瘾复发的定义尚未统一，现有评估工具的质量参差不齐且均未被汉化，尚缺乏学术界公认的、权威的酒精性肝病病人肝移植后酒瘾复发评估工具。在我国，随着病毒性肝病的逐渐控制及酒精性肝病病人的不断增加，酒精性肝病行肝移植病人的数量将进一步增长[18]，积累我国酒精性肝病病人肝移植后生存及再饮酒的相关证据对于规范及优化此类病人的管理具有重要意义。综合多因素、多学科评估酒瘾复发的高风险病人至关重要，护士是筛查病人是否饮酒的理想人选。

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（收稿日期：2023-07-22；修回日期：2024-07-21）

（本文编辑 曹妍）