[摘要]尿酸水平与血管功能障碍及血管不可逆损伤有关。糖尿病周围神经病变通常以感觉异常、四肢末端麻木及痛觉敏化为临床表现,是糖尿病足、糖尿病性溃疡、坏疽甚至截肢的重要原因。本文综述尿酸与糖尿病周围神经病变相关性的最新研究进展。
[关键词]尿酸;糖尿病周围神经病变;2型糖尿病
[中图分类号]R589.7;R587.2[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.32.030
糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的代谢紊乱性内分泌疾病。近年来,糖尿病的发病率逐步升高,且呈现年轻化趋势[1]。尿酸是嘌呤核苷酸分解代谢的最终产物,其受黄嘌呤氧化酶调控,而肾脏是尿酸排泄的主要器官[2]。无论男性还是女性,受检者非同日血尿酸水平2次超过420μmol/L即可诊断为高尿酸血症[3]。糖尿病周围神经病变是糖尿病常见的并发症之一,其常为对称性病变,多种因素共同参与其发病机制。糖尿病周围神经病变在发病初期主要影响长神经,以双下肢症状表现尤为突出,包括下肢麻木刺痛感和间歇性跛行,症状加重时伴发足部感染和溃疡,严重者还可导致组织损伤和坏死,患者预后不佳。高尿酸血症是2型糖尿病的独立危险因素之一[4]。血清尿酸水平也与糖尿病周围神经病变的发生发展过程相关。因神经损伤不可逆,糖尿病周围神经病变会给患者个人和家庭,乃至整个社会带来沉重经济负担。
1尿酸水平与2型糖尿病
研究指出,血清尿酸水平与糖尿病的发生风险呈正相关,高尿酸血症可独立预测糖尿病的发展。高尿酸血症参与介导胰岛素抵抗、脂肪肝和血脂异常,高尿酸可诱导胰岛素抵抗和β细胞衰竭;反之,降低血清尿酸水平可改善胰岛素抵抗[5]。血清尿酸的总累积量、暴露程度与糖尿病的发生风险有关,其主要影响空腹血糖水平,与后期累积的相同血清尿酸水平相比,越早期累积的血清尿酸水平更易增加糖尿病的发病风险,糖尿病的严重程度随高尿酸血症暴露时间的延长而增加[6]。肾脏是排泄尿酸的主要器官,肾脏的排泄功能直接影响尿酸的排泄,主要表现为肾小球滤过尿酸的功能。糖尿病患者肾脏血流减少,肾小球缺氧,乳酸堆积增加,其通过竞争性作用影响尿酸排泄,尿酸水平升高,这是糖尿病与高尿酸血症的共同发病基础[7]。宋华隆等[8]在健康体检者中发现,血清尿酸水平每升高10μmol/L,糖尿病的发病风险增加3%,表明在健康人群中,血清尿酸水平升高会增加2型糖尿病的发病风险。Singh等[9]在新发糖尿病患者中发现,患者的高尿酸血症患病率常升高。
2尿酸对神经的氧化应激和抗氧化作用
氧化应激作为神经元损伤机制的关键因素之一,同样作用于糖尿病神经病变中。在细胞中,作为氧化应激诱导剂,尿酸通过抑制一氧化氮和脂联素合成破坏三羧酸循环,在氧化状态中具有可变作用。反之,在细胞外,尿酸通过螯合金属离子及中和某些自由基抑制氧化应激。尿酸由黄嘌呤氧化酶产生[10]。黄嘌呤氧化酶活性的增强与细胞内氧化酶的增加有关,而细胞内的尿酸水平和黄嘌呤氧化酶是主要的活性氧产生者之一[11]。在线粒体DNA损伤、细胞色素C和琥珀酸脱氢酶水平降低的情况下,尿酸可通过产生线粒体活性氧促进氧化应激[12-13]。随着活性氧的增加,尿酸的促氧化特性可促进包括代谢性疾病在内的几种疾病的进展[14-15]。作为潜在机制之一,氧化应激参与糖尿病周围神经病变的发生发展过程[16]。减少氧化应激可改善糖尿病周围神经病变。研究证实,脑卒中、多发性硬化症等神经系统疾病的发生与尿酸的抗氧化性有关。在多种条件下,作为抗氧化分子,尿酸的抗氧化特性在细胞外空间所发挥的作用更为突出,其可清除氧自由基,为细胞和器官外部氧化应激提供有益产物[17]。
3高水平尿酸与糖尿病周围神经病变
糖尿病周围神经病变的发病率为60%~90%,其致残率高。作为糖尿病相关下肢并发症的主要危险因素之一,其在临床上表现为远端对称性感觉或运动性多神经病变[18]。约有半数病程超过10年的糖尿病患者并发周围神经病变[19]。2型糖尿病患者尿酸水平的升高可引起周围神经损伤,并增加罹患糖尿病周围神经病变的风险。早期关注血清尿酸水平变化可评估糖尿病周围神经病变的风险[20]。早期糖尿病周围神经病变不易诊断,病情进展后,患者逐渐有肢端麻木、感觉减退等表现。掌跖部小汗腺可反映早期糖尿病周围神经病变。许邵莹等[21]提出,泌汗功能中度异常患者的尿酸水平较高,证实泌汗功能可反映糖尿病周围神经病变的严重程度。Fayazi等[22]研究发现,血清尿酸水平高会增加2型糖尿病患者发生周围多发性神经病变的概率。另外,糖尿病多发性神经病变的危险因素还包括性别(男性)、收缩压、视网膜病变和微量白蛋白尿等。其中,视网膜病变患者、微量白蛋白尿患者发生多神经病变的概率均明显升高。Kaewput等[23]研究认为,血清尿酸水平与2型糖尿病患者周围神经病变具有独立相关性,血清尿酸水平升高是糖尿病周围神经病变的危险因素。在一项按性别和年龄分层分组的2型糖尿病患者的研究中,血清尿酸水平升高与神经传导功能和周围神经病变的相关性在青年男性患者中更为显著,青年男性患者高血清尿酸水平对糖尿病周围神经病变的易感性更高[24]。血清尿酸水平与糖尿病周围神经病变存在遗传相关性,血清尿酸水平的遗传预测值与糖尿病周围神经病变之间的因果关系证实,血清尿酸水平的升高可增加糖尿病周围神经病变的风险。上述关联性可能部分通过低密度脂蛋白胆固醇、体力活动、胰岛素抵抗和乙醇摄入等表型介导[25];其中,肾小球滤过率与糖尿病周围神经病变患病率之间存在正相关性,而尿酸与患病率之间无相关性[26]。
4低水平尿酸与糖尿病周围神经病变
血清尿酸具有重要的抗氧化作用,而长期维持过低水平反而会增加糖尿病患者氧化应激和神经病变的风险,低水平血清尿酸是2型糖尿病患者发生糖尿病周围神经病变的危险因素之一。与无神经病变患者相比,糖尿病周围神经病变无症状患者的血清尿酸水平略有下降;与糖尿病周围神经病变无症状患者相比,糖尿病周围神经病变有症状患者的血清尿酸水平显著下降,血清尿酸水平与糖尿病周围神经病变的关联与高血糖状态和其他潜在混杂因素无关[27]。低血清尿酸水平与糖尿病周围神经病变密切相关,因此临床关注高尿酸血症的发生风险时,也应考虑适当控制尿酸水平,过低水平尿酸会增加糖尿病周围神经病变的发生风险。非糖尿病周围神经病变患者表现为高水平血清尿酸,糖化血红蛋白水平较低,糖尿病周围神经病变不受糖化血红蛋白水平影响,而低血清尿酸水平影响胫神经的传导速度且二者关系呈负相关,证实血清尿酸水平的降低可影响周围神经病变的损害,其在胫神经的运动传导速度上表现尤为突出[28]。
5小结
就目前研究成果而言,2型糖尿病血清尿酸水平与糖尿病周围神经病变之间的关系是矛盾的,大量研究成果支持2型糖尿病患者血清尿酸水平升高与糖尿病周围神经病变存在独立相关性,该独立性在神经传导作用中表现更为突出,同时指出高血清尿酸水平与糖尿病周围神经病变显著相关,且与年龄及性别有必然联系。但少部分研究提出,低血清尿酸水平与患者糖尿病周围神经病变风险升高存在关联。另有极少部分研究未能证实血清尿酸水平与糖尿病周围神经病变之间存在相关性。对于这一矛盾性,考虑到研究可能存在的局限性,排除潜在的混淆因素,有待大样本、多中心研究进一步探究二者的相关性。从治疗角度看,血清尿酸水平与糖尿病周围神经病变存在密切关联,且受多因素影响。寻找治疗平衡点,确定血清尿酸控制临界值,以便识别有风险患者及需要治疗干预或密切随访患者。考虑患者间的差异性,无法给予简单的治疗及单一方案,应调整血清尿酸水平以适应所有患者。这些都需要在临床中进一步实践和发现,为解决这些不确定性问题提供依据。
利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。
[参考文献]
[1] WANGL,PENGW,ZHAOZ,etal.PrevalenceandtreatmentofdiabetesinChina,2013–2018[J].JAMA,2021,326(24):2498–2506.
[2] 曹邓晗,冯玉霞,王志宏.高尿酸血症患者血尿酸水平与2型糖尿病发病风险的关系[J].河南医学研究,2022,31(20):3690–3694.
[3] 中华医学会内分泌学会.中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)[J].中华内分泌代谢杂志,2020,36(1):1–13.
oIbmgE0H0Q5v07moJjVCFQ==[4] 吴小华.不同性别初发2型糖尿病患者中血尿酸与空腹血糖的相关性研究[J].中国临床医生杂志,2016,44(6):47–49.
[5] SINGHSK,SINGHR,SINGHSK,etal.Uricacidanddiabetesmellitus:Anupdate[J].PostgradMedJ,2023,99(1178):1220–1225.
[6] TIANX,WANGA,ZUOY,etal.Timecourseofserumuricacidaccumulationandtheriskofdiabetesmellitus[J].NutrDiabetes,2022,12(1):1.
[7] 陈柔柔,李娜,赫荣波,等.新诊断2型糖尿病合并高尿酸血症患者的临床特征及肠道菌群变化[J].南京医科大学学报(自然科学版),2022,42(8):1125–1132,1141.
[8] 宋华隆,高鹰.血尿酸水平与2型糖尿病发病风险的关联队列研究[J].中国全科医学,2023,26(15):1831–1839.
[9] SINGHSK,SINGHR,SINGHSK,etal.Prevalenceofhyperuricemiaandtherelationshipbetweenserumuricacidandhypertensioninnewonsetdiabeticpatients:Across-sectionalIndianstudy[J].DiabetesMetabSyndrObes,2022,15:1809–1817.
[10] MAZZALIM,KANBAYM,SEGALMS,etal.Uricacidandhypertension:Causeoreffect?[J].CurrRheumatolRep,2010,12(2):108–117.
[11] DEMIRAYA,AFSARB,COVICA,etal.Theroleofuricacidintheacutemyocardialinfarction:Anarrativereview[J].Angiology,2022,73(1):9–17.
[12] YANGY,ZHOUY,CHENGS,etal.Effectofuricacidonmitochondrialfunctionandoxidativestressinhepatocytes[J/OL].GenetMolRes,2016.(2016–06–24)[2024–10–20].http://www.funpecrp.com.br/gmr/year2016/vol15-2/pdf/gmr8644.pdf.
[13] SÁNCHEZ-LOZADALG,LANASPAMA,CRISTÓBAL-GARCÍAM,etal.Uricacid-inducedendothelialdysfunctionisassociatedwithmitochondrialalterationsanddecreasedintracellularATPconcentrations[J].NephronExpNephrol,2012,121(3–4):e71-e78.
[14] KHOSLAUM,ZHARIKOVS,FINCHJL,etal.Hyperuricemiainducesendothelialdysfunction[J].KidneyInt,2005,67(5):1739–1742.
[15] TSUKADAK,HASEGAWAT,TSUTSUMIS,etal.Effectofuricacidonliverinjuryduringhemorrhagicshock[J].Surgery,2000,127(4):439–446.
[16] WANGX,HUANY,LIC,etal.Diphenyldiselenidealleviatesdiabeticperipheralneuropathyinratswithstreptozotocin-induceddiabetesbymodulatingoxidativestress[J].BiochemPharmacol,2020,182:114221.
[17] COPURS,DEMIRAYA,KANBAYM.Uricacidinmetabolicsyndrome:Doesuricacidhaveadefinitiverole?[J].EurJInternMed,2022,103:4–12.
[18] NKONGEKM,NKONGEDK,NKONGETN.Screeningfordiabeticperipheralneuropathyinresource-limitedsettings[J].DiabetolMetabSyndr,2023,15(1):55.
[19] ANGL,JAISWALM,MARTINC,etal.Glucosecontrolanddiabeticneuropathy:Lessonsfromrecentlargeclinicaltrials[J].CurrDiabRep,2014,14(9):528.
[20] 王如容,王阳洋,唐华珍,fb433ab4ed2d4489148898dce3680c4b等.血尿酸/高密度脂蛋白胆固醇比值与2型糖尿病周围神经病变相关性的研究[J].中国糖尿病杂志,2024,32(2):97–100.
[21] 许邵莹,刘春燕,曹白露,等.2型糖尿病患者血尿酸水平与泌汗功能的相关性研究[J].中国糖尿病杂志,2020,28(8):599–604.
[22] FAYAZIHS,YASERIM,MORTAZAVISS,etal.Therelationbetweenserumuricacidlevelsanddiabeticperipheralneuropathyintype2diabetesinGuilan,northofIran[J].BMCEndocrDisord,2022,22(1):39.
[23] KAEWPUTW,THONGPRAYOONC,RANGSINR,etal.Theassociationbetweenserumuricacidandperipheralneuropathyinpatientswithtype2diabetesmellitus:Amulticenternationwidecrosssectionalstudy[J].KoreanJFamMed,2020,41(3):189–194.
[24] ZHANGW,CHENL,LOUM.Associationofelevatedserumuricacidwithnerveconductionfunctionandperipheralneuropathystratifiedbygenderandageintype2diabetespatients[J].BrainSci,2022,12(12):1704.
[25] ZHANGY,TANGZ,TONGL,etal.Serumuricacidandriskofdiabeticneuropathy:Ageneticcorrelationandmendelianrandomizationstudy[J].FrontEndocrinol(Lausanne),2023,14:1277984.
[26] ZHANGYY,CHENBX,CHENZ,et al.CorrelationstudyofrenalfunctionindiceswithdiabeticperipheralneuropathyanddiabeticretinopathyinT2DMpatientswithnormalrenalfunction[J].FrontPublicHealth,2023,11:1302615.
[27] ZHUANGY,HUANGH,HUX,etal.Serumuricacidanddiabeticperipheralneuropathy:Adouble-edgedsword[J].ActaNeurolBelg,2023,123(3):857–863.
[28] ZHANGH,VLADMIRC,ZHANGZ,etal.Serumuricacidlevelsarerelatedtodiabeticperipheralneuropathy,especiallyformotorconductionvelocityoftibialnerveintype2diabetesmellituspatients[J].JDiabetesRes,2023,2023:3060013.
(收稿日期:2024–08–07)
(修回日期:2024–10–09)