新生儿败血症继发多器官功能障碍的研究进展

[摘要]新生儿败血症是指新生儿的严重血液感染，其是导致新生儿死亡的主要原因之一，发病率和死亡率均较高。败血症所致全身炎症反应可引起新生儿多器官功能障碍，包括脑、心、肝、肾、肺和胃肠等，严重影响患儿预后。本文总结新生儿败血症继发多器官功能障碍的最新研究进展，旨在为该疾病的早期识别、尽早干预、降低严重并发症的发生率及患儿死亡率提供理论依据。

[关键词]败血症；多器官功能障碍；新生儿

[中图分类号]R722.13+1[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.32.027

新生儿败血症是指致病菌（包括细菌和真菌）侵入新生儿血液循环系统，致病菌在其中生长繁殖并产生毒素，进而引起全身性感染。研究显示，败血症的发病率为活产婴儿的0.1%～1.0%，占极低出生体质量婴儿的16.4%，死亡率为10%～50%[1]。败血症是机体对血管内和血管外感染的反应，会对微循环造成可逆或不可逆损伤，引起机体多部位细胞代谢异常及多脏器功能紊乱[2]。败血症可引起机体多器官难逆性损伤，是新生儿死亡的主要原因[3]。在新生儿败血症病程中，机体免疫系统功能紊乱致使大量炎症因子释放，在多器官功能障碍的发生发展中发挥重要作用。多器官功能障碍包括脑、心、肝、肾、胃肠等。新生儿败血症继发多器官功能障碍的发病率较高，患儿的病情重、预后差。面对新生儿败血症这一严峻挑战，研究人员正在不懈追求科研突破与治疗革新，以期改善患儿预后。

1新生儿败血症继发脑功能障碍

人脑是机体耗氧量最大的器官，其能量主要来源于葡萄糖氧化，其对缺血、缺氧非常敏感。围生期微生物入侵是导致新生儿脑损伤的关键因素之一[4]。由败血症引起的弥漫性脑功能障碍称为脓毒症相关性脑病（sepsis-associatedencephalopathy，SAE），其是败血症的常见并发症之一，是重症监护病房患儿生命终结的主要推手[5-6]。SAE的发病机制较为复杂，其与血-脑脊液屏障功能障碍、神经炎症、微循环功能障碍和脑功能障碍等相关[7-8]。SAE的临床表现以精神状态改变为主，婴幼儿患者表现为烦躁不安、易激惹、哭闹及难以安抚，急性期内可能会出现睡眠觉醒周期紊乱、意识受损或丧失、躁动、抽搐、谵妄、昏迷，甚至死亡[9]。

目前，SAE尚无特异性诊断标准，临床多采用排除性诊断[10]。诊断过程中需要排除药物使用、中枢神经系统原发病、低血压、癫痫持续状态、外周器官衰竭引起的脑功能异常等因素，出现神经功能紊乱症状，辅以临床检验和影像学技术以诊断SAE。神经系统症状对于新生儿疾病的早期诊断具有指导作用。然而，在临床实践中，为提高疾病诊断的准确性，探索更为精准的生物标志物或评估方法是至关重要的。现常用诊断方法包括神经检查、脑功能评估、生物标志物检测、脑诱发电位检测、经颅多普勒超声检查、脑氧监测、量化脑电图和头颅磁共振成像检查。研究表明，神经元特异性烯醇化酶和S100B蛋白是评估脑损伤程度的有效生物标志物，其在血液中的水平升高与SAE患儿病情加重相关，但其敏感度和特异性均较低[11-12]。脑氧监测具有无创性和实时性，可作为新生儿长期脑功能监护方法使用。量化脑电图可反映脑功能的变化，而头颅磁共振成像则可显示脑结构的改变[13-14]。由此可见，在SAE患儿病程中，量化脑电图与头颅磁共振成像技术联合应用可早期识别脑功能障碍患儿并预测患儿的远期健康状况，在SAE的早期诊断及预后评估中起重要作用。

2新生儿败血症继发心血管功能障碍

新生儿败血症常继发心血管功能障碍，包括心室泵血能力减弱或效率降低、血管调节功能障碍和肺动脉高压[15]。新生儿败血症病程中，大量炎症因子释放入血，直接损伤心肌细胞，引起心肌细胞凋亡和坏死；同时，其还可激活机体的免疫系统，产生抗体和细胞因子，这些物质也会对心肌细胞产生间接损伤；此外，败血症产生的内毒素等毒素可直接进入血液循环，通过血液循环到达心脏，对心肌细胞造成毒性作用；最后，败血症还可引起血流动力学异常，如低血压及休克，进一步加重心肌缺血缺氧，加剧心肌细胞损伤。研究证实，心肌损伤后机体释放的特定蛋白质，包括肌酸激酶、肌酸激酶同工酶及肌钙蛋白T，可作为检测心肌损害的重要生化指标；临床诊断过程可结合相关临床表现、心电图及心脏彩超结果综合判断。

研究发现，血清微RNA-16、线粒体偶联因子-6和肽素联合检测可作为新生儿败血症继发心肌损害的重要辅助诊断途径，三者水平变化与患儿病情情况显著相关，可为临床早期诊断、病情评估提供参考依据[16]。同时研究发现，新生儿败血症患儿存在血清高迁移率族B1蛋白、线粒体偶联因子-6表达水平异常升高的情况，其与心肌损害严重程度关系密切，可作为心肌损害的预测因子[17]。研究指出，心脏型脂肪酸结合蛋白是一种心内蛋白，在心肌细胞脂肪酸代谢中起重要作用，其在心肌缺血损伤初期的敏感度及特异性高。其有望成为急性心功能障碍敏感且可靠的生物标志物[18]。

3新生儿败血症继发肝功能障碍

败血症可诱发不同程度的肝损害，是重症监护病房中患者死亡的关键因素；目前，败血症相关肝损害缺乏统一的定义和诊断标准[19-20]。研究指出，在败血症的病理过程中，肝细胞损伤的直接诱因可能是机体的非特异性免疫系统功能出现紊乱。当败血症发生时，机体的免疫反应失衡，这种失衡在感染时更为严重，进而加速肝细胞损伤和死亡过程。同时在败血症期间，肠道微生物的失调也会加剧肝损伤。新生儿败血症继发肝功能障碍的表现可以是非特异性的，包括黄疸、肝肿大、肝功能异常等。

多项生化指标可用于评估肝细胞受损情况。谷丙转氨酶是衡量肝脏健康状况的关键生化指标之一，其水平升高通常提示肝细胞损伤或死亡，在急性肝细胞损伤时谷丙转氨酶水平的升高最为显著；谷草转氨酶水平升高则反映肝细胞的破坏程度。新生儿败血症是早产儿血清总胆红素水平升高的独立危险因素，总胆红素可反映肝实质损伤情况[21]。研究发现，γ-谷氨酰转肽酶水平升高对败血症的诊断价值最高，以61.5μmmol/L为截断值，诊断败血症的灵敏度为87.5%，特异性为97.6%[22]。目前将胆红素>34.2μmol/L+国际标准化比值>1.5定义为败血症相关肝损害[23]。临床研究表明，白蛋白是肝功能早期损害的一种新的生物标志物[24]。白蛋白结合能力的降低意味着血液中残留着更高水平的有害代谢物质，这可能会进一步加重肝细胞损伤，故而白蛋白功能的检测有利于早期识别肝损害。

4新生儿败血症继发肾功能障碍

肾脏是败血症期间最早受损的器官之一，约2/3的脓毒性休克患者会出现急性肾损伤[25]。新生儿败血症导致患儿血管内皮细胞功能受损、血小板聚集和血管舒缩功能紊乱，造成微循环功能障碍，局部微循环血流发生改变，肾脏缺血缺氧，使肾小球滤过功能受损。败血症相关急性肾损伤是发生败血症情况下的急性肾损伤，无其他诱因，且无脓毒性休克和肾脏疾病[26]。

败血症相关急性肾损伤的诊断常依赖于尿量检测、血清肌酐水平测定，但该方法存在一定的局限性，肾血流量减少及利尿剂的使用可能会影响上述指标的准确性，进而影响诊断的精确度[27]。研究指出，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白能力的提升是肾小管损伤的重要标志物之一，可在血清肌酐水平升高之前被检测到，其被认为是急性肾损伤的早期诊断标志物[28]。在急性肾损伤时，肾损伤分子1显著高表达于近端肾小管上皮细胞，其升高水平与急性肾损伤的严重程度有关；胱抑素-C水平升高可反映肾小球滤过率的下降程度，二者均可作为早期急性肾损伤的诊断指标。基质金属蛋白酶-2抑制剂和胰岛素样生长因子结合蛋白7是肾小管的应激标志物，二者联合应用可提高急性肾损伤的诊断效能[29]。尽管已有多种生物标志物被提出用于败血症相关急性肾损伤的早期诊断，但每个标志物都有其局限性，未来研究将集中于开发更具特异性和敏感度的标志物。

5新生儿败血症继发肺功能障碍

肺损害是败血症发生发展过程中出现的普遍且严重的并发症。败血症所致急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征常成为夺走患者生命的重要因素[30]。研究表明，败血症继发肺损害的临床特征包括肺水肿、呼吸急促、凝血功能异常等，多器官衰竭、氧和指数较低、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6高水平表达均可提示败血症继发急性肺损伤预后不良风险[31]。诊断败血症相关急性肺损伤通常须同时满足败血症诊断标准和急性呼吸窘迫综合征诊断标准。研究表明，血清高迁移率族B1蛋白水平、可溶性髓样细胞触发受体样转录因子-1水平和中性粒细胞/淋巴细胞比值在败血症并发急性肺损伤患儿血清中明显升高，且三者联合检测对并发急性肺损伤有较高的预测价值[32]。急性肺损伤会进一步加重败血症患儿的缺氧缺血情况，采取适当呼吸支持等早期干预对于改善其预后具有重要意义。

6新生儿败血症继发胃肠功能障碍

急性胃肠损伤引起肠道细菌易位、内毒素易位和肠源性感染，可加重败血症，甚至引发感染性休克和多器官衰竭[33]；其发生与肠道屏障功能受损、胃肠动力减弱、肠道菌群紊乱等相关，主要临床表现为呕吐、胃潴留、腹泻、消化道出血、肠鸣音亢进或减弱、喂养不耐受等。当前人们对急性胃肠损伤的研究日益增多，但该疾病的诊断主要依靠临床表现，尚缺乏特异性指标作为辅助确诊依据。目前，研究多采用急性胃肠损伤分级、胃肠功能障碍评分等评分体系，以及内毒素、D-乳酸、二胺氧化酶、瓜氨酸等生物标志物对胃肠功能进行评估[34]。通常情况下，临床对败血症急性胃肠损伤进行综合管理，包括控制原发病、改善循环状态、维持内环境稳态及采取对症措施等。

7新生儿败血症继发凝血功能障碍

在新生儿败血症病程中，凝血系统平衡常受到破坏，呈现出一种不断演变的紊乱状态，甚至出现弥散性血管内凝血，是多器官功能障碍及其不良预后的重要影响因素[35]。新生儿败血症继发凝血功能障碍的发病机制复杂，主要包括凝血系统激活、抗凝系统受损、纤溶功能抑制[36]。新生儿的肝脏功能尚未发育完善，大部分凝血因子水平较低，血液处于低凝状态，其起病更为隐匿。在败血症病理过程中，新生儿凝血功能随疾病进展而动态变化，及时检测凝血功能，及早对症处理，预防弥散性血管内凝血，可有效提高生存率。

8小结与展望

新生儿败血症所致全身炎症反应不仅会威胁新生儿生命，还可导致脑、心、肝、肾、肺、胃肠等多器官功能障碍。不仅影响新生儿短期健康，还会对其远期发育及生活质量产生负面影响。新生儿败血症不仅会对上述多个器官造成功能障碍，还可导致机体水、电解质和酸碱平衡失调，血糖水平出现波动。及时对生化指标进行检测可准确掌握患儿内环境的紊乱情况，进行临床干预，提高临床救治成功率。总体而言，新生儿败血症继发多器官功能障碍的相关研究正在不断深化，新的诊断方法和治疗策略的开发将为提高新生儿败血症的治疗效果和预后提供新的可能性。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–07–17）

（修回日期：2024–10–10）

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