抗炎因子白细胞介素-38在慢性肝病中的研究进展

[摘要]白细胞介素-38是一种重要的抗炎因子，在肝脏中特异性表达。研究表明，白细胞介素-38在多种慢性肝病的发生发展过程中发挥调控作用。本文回顾白细胞介素-38在肝脏中的表达及其对炎症反应的调控作用，探讨白细胞介素-38在肝细胞损伤、肝纤维化中的作用及其与慢性肝病进展的相关性。

[关键词]白细胞介素-38；慢性肝病；抗炎因子；肝细胞损伤；肝纤维化

[中图分类号]R575[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.32.025

白细胞介素（interleukin，IL）-38于2001年被首次发现，作为IL-1家族成员，其生物学功能逐渐受到学者关注[1-2]。根据N端前片段的长度，可将IL-1家族分为3个亚家族：IL-1亚家族[IL-1α、IL-1β、IL-33和白细胞介素-1受体拮抗剂（interleukin-1receptorantagonist，IL-1Ra）]、IL-18亚家族（IL-18和IL-37）和IL-36亚家族[IL-36α、IL-36β、IL-36γ、白细胞介素-36受体拮抗剂（interleukin-1receptorantagonist，IL-36Ra）和IL-38]。其中，IL-1α、IL-1β、IL-33、IL-18、IL-36α、IL-36β和IL-36γ等为促炎因子，而IL-1Ra、IL-36Ra、IL-37和IL-38则表现出抗炎活性。

IL-38主要表达于免疫相关器官中，而其在无显著免疫功能组织中的表达水平较低。在健康个体中，IL-38主要由上皮细胞、单核细胞、巨噬细胞及其他免疫细胞合成和分泌。与其他IL-1家族成员类似，IL-38的前体需要进行N端裂解后才能够发挥其生物活性。测序分析显示，IL-38蛋白与IL-36Ra和IL-1Ra的同源性分别为43%和41%[3-4]。IL-38通过与白细胞介素-36受体（interleukin-36receptor，IL-36R）和白细胞介素-1受体1（interleukin-1receptor1，IL-1R1）结合，阻断下游炎症信号通路，抑制促炎性细胞因子和趋化因子的产生，从而减轻宿主的炎症反应，表现出抗炎特性[5]。因此，IL-38被视为一种重要的抗炎因子。炎症反应在疾病的病理生理过程中扮演关键角色，而IL-38在多种系统性疾病，特别是炎症性疾病中发挥保护作用[6-8]。尽管如此，对于IL-38在慢性肝病中的表达、功能及其与慢性肝病进展的关系，仍缺乏系统性研究与总结。本文通过检索和分析现有相关文献，全面探讨IL-38在慢性肝病中的潜在作用机制，并探讨其在慢性肝病预防与治疗中的应用前景。

1IL-38的受体和信号传导

IL-1家族包括7种具有激动活性的配体，分别是IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β、IL-36γ；3种受体拮抗剂：IL-1Ra、IL-36Ra、IL-38；另有一种抗炎细胞因子IL-37[9]。IL-1家族成员通过与主要受体结合，形成三聚体复合体启动相关信号传导。IL-38通过与多种受体结合，包括IL-1R1、IL-36R（IL-1受体6、IL-1受体样2）和白细胞介素-1受体辅助蛋白样1（interleukin-1-receptoraccessoryprotein-like1，IL-1RAPL1）（IL-1受体9），抑制激动型配体的结合及后续信号传导。

IL-1R1在先天免疫反应中发挥关键作用。IL-1R1与炎症细胞因子结合，会触发促炎反应。IL-38通过干扰白细胞介素-1受体辅助蛋白（interleukin-1receptoraccessoryprotein，IL-1RAcP）与IL-1R1和IL-36R的结合，阻止髓样分化因子88接头蛋白的招募，从而影响核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶信号通路活性。IL-1Ra具有类似功能，其通过干扰IL-1RAcP与IL-1R1的结合影响IL-1R1信号传导。

IL-36Ra与IL-1Ra有相似之处，其可通过吸引特定的抑制性IL-1受体阻断IL-36R信号传导。IL-38、IL-1Ra和IL-36Ra在结构上具有相似性，推测IL-38在功能上可能与这两类细胞因子相似。因此，IL-38有可能会吸引抑制性的IL-1受体抑制IL-36R的信号传导。然而，目前尚无关于IL-38是否具有招募单免疫球蛋白白细胞介素-1受体相关分子能力的相关报道。研究表明，相较于IL-36Ra和IL-1R1，IL-38与IL-36R的亲和性更强[10]。IL-1RAPL1也是IL-38的受体类型之一。IL-1RAPL1与小脑生长、智力发育障碍及认知功能不足密切相关[11-12]。由凋亡细胞分泌的IL-38与IL-1RAPL1具有高度亲和性，其可通过阻断IL-1RAPL1信号通路抑制炎症巨噬细胞和辅助性T细胞17的激活[13]。因此，IL-38通过与关键受体IL-1R1、IL-36R和IL-1RAPL1结合发挥抗炎作用，其中IL-36R的结合能力最为出色。

IL-38与IL-36Ra在结构上具有高度相似性，其可与IL-36R结合，下调NF-κB等信号通路活性，并发挥生物学功能[14-15]。IL-38与IL-1Ra在结构上也存在同源性，提示IL-38可能通过抑制IL-1的信号传导发挥作用。IL-38可与IL-1RAPL1结合，抑制c-Jun氨基端激酶的磷酸化及激活蛋白1的激活，进一步减少巨噬细胞中细胞因子的生成[13]。

2IL-38在慢性肝病中的作用

2.1药物性肝炎

Yuan等[16]研究发现，IL-38通过下调促炎性细胞因子的水平、降低血清天冬氨酸转氨酶（aspartateaminotransferase，AST）和丙氨酸转氨酶（alanineaminotransferase，ALT）水平，减轻肝脏的炎症反应。在小鼠模型中，重组IL-38对刀豆蛋白诱导的肝细胞损伤具有一定的保护作用。上述结果提示，IL-38在调节肝脏炎症和保护肝细胞方面具有潜在应用价值。

2.2自身免疫性肝炎

随着肝细胞炎症分级的升高和肝血管病变的加重，在采用肝细胞特异性脂蛋白联合弗氏完全佐剂腹腔注射法建立的自身免疫性肝炎大鼠模型中，血清中的IL-38水平逐渐降低，而β2糖蛋白Ⅰ水平则相应升高，表明IL-38和β2糖蛋白Ⅰ之间的平衡与自身免疫性肝炎的发病机制密切相关[17]。

2.3非酒精性脂肪性肝病

研究显示，非酒精性脂肪性肝病患者的血清IL-38水平显著高于同期体检的健康人群；轻度和中度脂肪肝组患者的血清IL-38水平比较差异无统计学意义，但重度脂肪肝组患者血清IL-38水平显著升高；IL-38与肝损伤指标（如ALT和v-谷氨酰转肽酶）及炎症因子IL-6之间存在正相关性；此外，IL-38水平还与空腹血糖、胰岛素、C肽和体质量指数等代谢指标显著相关[18]。另有研究发现，高脂血症患者的血清IL-38水平与他汀类降脂药物的疗效有关[19]。研究表明，IL-38的表达水平与2型糖尿病及胰岛素抵抗之间存在显著相关性[20]。IL-38的过表达可抑制促炎因子IL-36的产生，从而减少糖尿病的发生[21]。IL-38通过提高GATA结合蛋白-3的活性，在脂肪组织的分化过程中起抑制作用，并可减少脂肪细胞炎症因子的产生[22]。IL-38可通过AMP活化的蛋白质激酶途径促进脂肪酸氧化，减轻肝脏内脂肪的异常蓄积[23]。综上，IL-38可能成为治疗肥胖及肥胖相关胰岛素抵抗的有效工具。由于肥胖和胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病的发生发展密切相关，IL-38在代谢相关性疾病的发生发展中可能发挥保护作用，也进一步提示IL-38成为治疗肥胖和非酒精性脂肪性肝病的潜在新靶点的可能性。

2.4慢性病毒性肝炎

Wang等[24]通过临床研究揭示，慢性病毒性肝炎患者的血清IL-38水平在抗病毒治疗前显著升高，其水平与血清AST水平呈正相关；在接受抗病毒核苷类似物替比夫定治疗12周后，慢性病毒性肝炎患者的血清IL-38水平显著下降，恢复至健康对照组水平，提示IL-38可作为反映肝脏损伤严重程度的指标。治疗前血清IL-38高水平表达的患者在抗病毒治疗后更有可能获得病毒学免疫应答，进一步说明IL-38水平与抗病毒治疗免疫应答存在密切关联，IL-38可能是预测抗病毒疗效的潜在生物标志物。抗病毒治疗过程中，慢性病毒性肝炎患者的血清IL-38水平还与血清IL-6和IL-12的表达水平呈正相关[25]。Fazeli等[26]研究发现，健康个体的IL-38水平明显高于接受治疗的慢性丙型病毒性肝炎患者，且IL-38水平较高的慢性丙型肝炎患者的肝脏损伤程度较轻。这些数据表明，IL-38作为炎症抑制因子在病毒感染与宿主免疫系统之间发挥重要调节作用。

2.5肝癌

在一项动物实验中，研究人员发现使用IL-38中和抗体能够显著抑制小鼠体内肝癌细胞的生长，伴随肝癌组织中促调之因子Bax/B细胞淋巴瘤-2表达水平的上调，这一现象提示IL-38可能通过调节肿瘤相关巨噬细胞极化而发挥作用[27]。然而这也提示其存在的潜在矛盾：在肝癌免疫微环境中，较高水平的IL-38可能具有促进肿瘤细胞生长的作用。

3小结与展望

IL-38作为IL-1家族的新成员，表现出调控炎症的潜力，尤其在慢性肝病中。IL-38通过调节肝脏免疫微环境，影响炎症因子的释放，减轻肝细胞损伤。外源性补充或基因转导IL-38可有效抑制肝脏炎症反应，成为慢性肝病治疗的新靶点。然而，IL-38在不同类型肝病中的作用机制复杂。IL-38的生物学功能、稳定性及给药方式等问题仍需深入探索。同时，临床缺乏IL-38在肝脏疾病中的表现及无创诊断方法的动态评估限制了其应用。未来对IL-38作用机制的深入研究将有助于推动更有效的治疗策略的研发，进一步改善慢性肝病患者的预后。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] LINH，HOAS，HALEY-VICENTED，etal.CloningandcharacterizationofIL-1HY2，anovelinterleukin-1familymember[J].JBiolChem，2001，276（23）：20597–20602.

[2] BENSENJT，DAWSONPA，MYCHALECKYJJC，etal.Identificationofanovelhumancytokinegeneintheinterleukingeneclusteronchromosome2q12–14[J].JInterferonCytokineRes，2001，21（11）：899–904.

[3] BUSFIELDSJ，COMRACKCA，YUG，etal.IdentificationandgeneorganizationofthreenovelmembersoftheIL-1familyonhumanchromosome2[J].Genomics，2000，66（2）：213–216.

[4] DINARELLOC，ARENDW，SIMSJ，etal.IL-1familynomenclature[J].NatImmunol，2010，11（11）：973.

[5] CHUM，TAMLS，ZHUJ，etal.Invivoanti-inflammatoryactivitiesoPQSJLW2RW/Cqzn8CA4+OFw==fnovelcytokineIL-38inmurphyrothslarge（MRL）/lprmice[J].Immunobiology，2017，222（3）：483–493.

[6] ANDOHA，NISHIDAA.Pro-andanti-inflammatoryrolesofinterleukin（IL）-33，IL-36，andIL-38ininflammatoryboweldisease[J].JGastroenterol，2023，58（2）：69–78.

[7] TEUFELLU，NETEAMG，VANDEVEERDONKFL，etal.Opposingeffectsofinterleukin-36γandinterleukin-38ontrainedimmunity[J].IntJMolSci，2023，24（3）：2311.

[8] GREENEA，GARRICKSP，PETERSONB，etal.Theroleoftheinterleukin-1familyincomplicationsofprematurity[J].IntJMolSci，2023，24（3）：2795.

[9] GARLANDAC，DINARELLOCA，MANTOVANIA.Theinterleukin-1family：Backtothefuture[J].Immunity，2013，39（6）：1003–1018.

[10] VANDEVEERDONKFL，STOECKMANAK，WUG，etal.IL-38bindstotheIL-36receptorandhasbiologicaleffectsonimmunecellssimilartoIL-36receptorantagonist[J].ProcNatlAcadSciUSA，2012，109（8）：3001–3005.

[11] GAMBINOF，PAVLOWSKYA，BÉGLÉA，etal.IL1-receptoraccessoryprotein-like1（IL1RAPL1），aproteininvolvedincognitivefunctions，regulatesN-typeCa2+-channelandneuriteelongation[J].ProcNatlAcadSciUSA，2007，104（21）：9063–9068.

[12] GAOX，XIG，NIUY，etal.AstudyonthecorrelationbetweenIL1RAPL1andhumancognitiveability[J].NeurosciLett，2008，438（2）：163–167.

[13] MORAJ，SCHLEMMERA，WITTIGI，etal.Interleukin-38isreleasedfromapoptoticcellstolimitinflammatorymacrophageresponses[J].JMolCellBiol，2016，8（5）：426–438.

[14] TOWNEJE，GARKAKE，RENSHAWBR，etal.Interleukin（IL）-1F6，IL-1F8，andIL-1F9signalthroughIL-1Rrp2andIL-1RAcPtoactivatethepathwayleadingtoNF-kappaBandMAPKs[J].JBiolChem，2004，279（14）：13677–13688.

[15] ZHANGJ，TABUSHN，WEIC，etal.RegulatoryeffectofIL-38onNF-κBpathwayinsystemiclupuserythematosus[J].Immunobiology，2023，228（2）：152322.

[16] YUANX，LIY，PANX，etal.IL-38alleviatesconcanavalinA-inducedliverinjuryinmice[J].IntImmunopharmacol，2016，40：452–457.

[17] 史雪丽，张万里，毛俊，等.自身免疫性肝炎大鼠血清IL-38和β2GPI水平及其与肝组织病变的关系[J].实用肝脏病杂志，2021，24（6）：803–806.

[18] 张仕佩，薛国辉，陈琪，等.人血清IL-38在非酒精性脂肪性肝病中临床辅助诊断中的意义及应用价值[J].江西医药，2022，57（12）：2052–2055.

[19] YANGN，SONGY，DONGB，etal.Elevatedinterleukin-38levelassociateswithclinicalresponsetoatorvastatininpatientswithhyperlipidemia[J].CellPhysiolBiochem，2018，49（2）：653–661.

[20] LIUY，CHENT，ZHOUF，etal.Interleukin-38increasestheinsulinsensitivityinchildrenwiththetype2diabetes[J].IntImmunopharmacol，2020，82：106264.

[21] XUK，SUNJ，CHENS，LIY，etal.HydrodynamicdeliveryofIL-38genealleviatesobesity-inducedinflammationandinsulinresistance[J].BiochemBiophysResCommun，2019，508（1）：198–202.

[22] LIY，CHENS，SUNJ，etal.Interleukin-38inhibitsadipogenesisandinflammatorycytokineproductionin3T3-L1preadipocytes[J].CellBiolInt，2020，44（11）：2357–2362.

[23] SUNJL，CHOW，OHH， etal.Interleukin-38alleviateshepaticsteatosisthroughAMPK/autophagy-mediatedsuppressionofendoplasmicreticulumstressinobesitymodels[J].JCellPhysiol，2024，239（4）：e31184.

[24] WANGHJ，JIANGYF，WANGXR，etal.Elevatedseruminterleukin-38levelatbaselinepredictsvirologicalresponseintelbivudine-treatedpatientswithchronichepatitisB[J].WorldJGastroenterol，2016，22（18）：4529–4537.

[25] 王红娟.白细胞介素38和β2糖蛋白Ⅰ在乙型肝炎病毒相关性肝病中的表达及功能[D].长春：吉林大学，2016.

[26] FAZELIP，SAEIDNIAM，ERFANIM，etal.AnoverviewofthebiologicalandmultifunctionalrolesofIL-38indifferentinfectiousdiseasesandCOVID-19[J].ImmunolRes，2022，70（3）：316–324.

[27] 贺文广，吉霄，武鹏鹏.白细胞介素-38中和抗体对肝癌小鼠的作用研究[J].免疫学杂志，2022，38（8）：688–692，698.

（收稿日期：2024–08–06）

（修回日期：2024–10–21）