肝素结合蛋白、NLR、LMR及PLR在HIV/AIDS患者免疫功能重建评估中的应用价值

[摘要]目的探讨肝素结合蛋白（heparinbindingprotein，HBP）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophiltolymphocyteratio，NLR）、淋巴细胞与单核细胞比值（lymphocytetomonocyteratio，LMR）及血小板与淋巴细胞比值（platelettolymphocyteratio，PLR）在人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染者/获得性免疫缺陷综合征（acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS）患者免疫功能重建评估中的应用价值。方法选取浙江中医药大学附属杭州西溪医院2023年1月1日至6月30日门诊HIV/AIDS患者138例，根据抗反转录病毒治疗后患者CD4+T淋巴细胞计数分为免疫功能重建良好组（n=108）和免疫功能重建不良组（n=30），比较两组患者HBP、NLR、LMR及PLR水平，采用受试者操作特征（receiveroperatingcharacteristic，ROC）曲线评估HBP、NLR、LMR及PLR在患者免疫功能重建中的应用价值。结果免疫功能重建良好组患者的NLR、PLR明显高于免疫功能重建不良组（P<0.05），免疫功能重建良好组患者的LMR明显低于免疫功能重建不良组（P<0.05），而HBP在两组间差异无统计学意义（P>0.05）。LMR对评估HIV/AIDS患者免疫功能重建是否良好的效能最佳，曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）为0.803，PLR次佳（AUC=0.796），NLR较差（AUC=0.728）。结论NLR、LMR及PLR与HIV/AIDS患者的免疫功能紧密相关，可作为评估HIV/AIDS患者免疫功能重建是否良好的检测指标。

[关键词]肝素结合蛋白；中性粒细胞与淋巴细胞比值；淋巴细胞与单核细胞比值；血小板与淋巴细胞比值

[中图分类号]R512.91[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.32.012

Applicationvalueofheparinbindingprotein，NLR，LMR，andPLRinimmunefunctionreconstructionevaluationinHIV/AIDSpatients

HELingyan1，SHIJinchuan2，CHENGJianghao3，ZHUMingli3

1.Departmentof&nbsp;LaboratoryMedicine，HangzhouXixiHospitalAffiliatedtoZhejiangChineseMedicalUniversity，Hangzhou310023，Zhejiang，China;2.InfectionDepartmentⅡ，HangzhouXixiHospitalAffiliatedtoZhejiangChineseMedicalUniversity，Hangzhou310023，Zhejiang，China;3.OpenLaboratory，HangzhouXixiHospitalAffiliatedtoZhejiangChineseMedicalUniversity，Hangzhou310023，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveToexploretheapplicationvalueofheparinbindingprotein（HBP），neutrophiltolymphocyteratio（NLR），lymphocytetomonocyteratio（LMR），andplatelettolymphocyteratio（PLR）intheevaluationofimmunefunctionreconstructioninhumanimmunodeficiencyvirus（HIV）infectedindividuals/acquiredimmunodeficiencysyndrome（AIDS）patients.MethodsCollect138HIV/AIDSpatientsfromtheOutpatientDepartmentofHangzhouXixiHospitalAffiliatedtoZhejiangChineseMedicalUniversityfromJanuary1，toJune30，2023.AccordingtoCD4+Tlymphocytecountsafterantiretroviraltreatment，categorizepatientsintogroupswithgoodimmunefunctionreconstruction（n=108）andpoorimmunefunctionreconstruction（n=30）.ComparethelevelsofHBP，NLR，LMR，andPLRbetweentwogroups，receiveroperatingcharacteristic（ROC）curvewasusedtoevaluatetheapplicationvalueofHBP，NLR，LMR，andPLRinthereconstructionofpatientimmunefunction.ResultsTheNLRandPLRofgroupwithgoodimmunefunctionreconstructionwassignificantlyhigherthanthatofgroupwithpoorimmunefunctionreconstruction（P<0.05）.TheLMRofgroupwithgoodimmunefunctionreconstructionweresignificantlylowerthanthoseofgroupwithpoorimmunefunctionreconstruction（P<0.05）.TheHBPbetweentwogroupswasnosignificantdifferences（P>0.05）.LMRhadthebestefficacyinevaluatingwhetherimmunefunctionreconstructionwasgoodinHIV/AIDSpatientsareaunderthecurve（AUC）=0.803，PLRwasthesecond（AUC）=0.796，NLRwaspoor（AUC）=0.728.ConclusionNLR，LMR，andPLRarecloselyrelatedtotheimmunefunctionofHIV/AIDSpatientsandcanbeusedasdetectionindicatorstoevaluatewhethertheimmunefunctionreconstructionofHIV/AIDSpatientsisgood.

[Keywords]Heparinbindingprotein;Neutrophiltolymphocyteratio;Lymphocytetomonocyteratio;Platelettolymphocyteratio

艾滋病（acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS）是由人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染引起的、具有全球危害性的传染病。HIV侵袭人体，破坏CD4+T淋巴细胞，造成人体免疫功能降低甚至消退[1]，最终机体由于反复继发感染死亡[2]。血液中CD4+T淋巴细胞反映机体免疫功能水平，是HIV/AIDS患者病情判断、临床用药、疗效、预后的重要指标[3]。目前在全球范围预计有4000万人感染HIV。由于AIDS尚不能治愈，因此准确评估患者病情、降低病死率是AIDS治疗的关键。

肝素结合蛋白（heparinbindingprotein，HBP）是在感染早期迅速释放的蛋白质，主要应用于各种炎症和脓毒血症的早期诊断、疾病疗效监测及预后判断[4-7]。中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophiltolymphocyteratio，NLR）、淋巴细胞与单核细胞比值（lymphocytetomonocyteratio，LMR）及血小板与淋巴细胞比值（platelettolymphocyteratio，PLR）在炎症评估中具有一定的诊断价值[8]，广泛应用于恶性肿瘤、心血管疾病等的评估[9-11]。然而HBP、NLR、LMR及PLR在HIV/AIDS患者免疫功能重建评估中应用较少。本研究通过比较不同组别HBP、NLR、LMR、PLR的差异，并进行分析。以便为临床诊治提供帮助。

1&nbsp;对象与方法

1.1研究对象

本研究选取浙江中医药大学附属杭州西溪医院2023年1月1日至6月30日门诊HIV/AIDS患者138例为研究对象。参照《艾滋病免疫功能重建不良中西医协同治疗专家共识》[12]，接受抗反转录病毒治疗4年以上患者CD4+T淋巴细胞计数<350/μl，且外周血病毒载量低于检测下线为免疫功能重建不良组（n=30）。接受抗反转录病毒治疗4年以上患者CD4+T淋巴细胞计数>500/μl，且外周血病毒载量低于检测下线为免疫功能重建良好组（n=108）[13]。两组HIV/AIDS患者的性别、年龄比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。纳入标准：①年龄≥18岁；②意识清晰，能配合完成研究；③依据《中国艾滋病诊疗指南（2021版）》[2]，Westernblot法确证血HIV-1/HlV-2抗体阳性为HIV感染。排除标准：①合并严重疾病者（如自身免疫系统疾病、机会性感染、肿瘤、糖尿病、肝硬化、高血压、遗传代谢性疾病、冠心病、血液系统疾病、器官移植的患者）；②使用免疫抑制剂的患者；③妊娠、哺乳期妇女。本研究经浙江中医药大学附属杭州西溪医院医学伦理委员会批准（伦理审批号：杭西医伦审2023研第066号）。

1.2检测方法

通过电子病历系统收集HIV/AIDS患者资料，包括CD4+T淋巴细胞计数、性别、年龄、抗反转录病毒治疗时间、外周血病毒载量、临床诊断等。采集患者血液进行HBP、NLR、LMR及PLR检测。采集患者枸橼酸纳抗凝（稀释比例1：9）全血2.7ml，2h内分离血浆，使用Jet-istar3000免疫分析仪（杭州中翰盛泰生物技术有限公司）测定HBP，其检测方法为免疫荧光干式定量法。同一天采集患者乙二胺四乙酸二钾抗凝全血2.0ml，2h内用XN-9000全自动血液分析仪（日本希森美康株式会社）半导体激光的流式细胞计数法、核酸荧光染色分类法、液压聚焦法、阻抗法完成NLR、LMR及PLR检测。

1.3统计学方法

采用SPSS27.0统计学软件对数据进行处理分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验，不符合正态分布的数据以中位数（四分位间距）[M（Q1，Q3）]表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU非参数检验。计数资料以例数（百分率）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。绘制受试者操作特征（receiveroperatingcharacteristic，ROC）曲线并利用曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）评价各指标的效能，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.１两组患者的HBP、NLR、LMR及PLR比较

免疫功能重建良好组患者的NLR、PLR明显高于免疫功能重建不良组（P<0.05），免疫功能重建良好组患者的LMR明显低于免疫功能重建不良组（P<0.05），而HBP在两组患者间差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.２评估HIV/AIDS患者免疫功能重建的效能

NLR、LMR及PLR可用于评估HIV/AIDS患者免疫功能重建是否良好（P<0.05），LMR对评估HIV/AIDS患者免疫功能重建是否良好的效能最佳（AUC=0.803，95%CI：0.707～0.900），PLR次佳（AUC=0.796，95%CI：0.703～0.889），而NLR较差（AUC=0.728，95%CI：0.626～0.831）。见表2。

3讨论

AIDS是一种传染性疾病，病程长、危害大，及时了解患者机体状况，对准确评估患者病情非常重要。研究表明NLR、LMR、PLR可对AIDS的临床诊断及疗效监测提供实验依据，对HIV/AIDS患者病情判断和疗效观察有一定的指导意义[14-15]。本研究免疫功能重建良好组患者的NLR、PLR明显高于免疫功能重建不良组。免疫功能重建良好组患者的LMR明显低于免疫功能重建不良组，这表明NLR、LMR、PLR有助于HIV/AIDS患者病情判断，与既往研究报道一致[16-18]。

HBP具有极强的肝素结合能力，属于胰蛋白酶样丝氨酸家族[19]。细胞因子、炎症等均可刺激HBP分泌。研究表明血清HBP可作为诊断肺炎、泌尿系统感染的重要指标[20-21]；HBP水平与术后感染严重程度相关，可用于炎症的诊断及疗效监测[22-24]。

抗反转录病毒治疗能有效抑制HIV复制、延缓病情发展、减少患者的死亡风险[25]。大部分HIV/AIDS患者经过一定周期的抗病毒治疗后，CD4+T淋巴细胞数量逐渐回升，免疫功能得以改善，趋于正常或接近正常水平。然而，仍有10%～40%的HIV/AIDS患者免疫功能重建不良[2]。这部分患者与免疫功能重建良好的患者相比较，病死率更高[26]。

本研究HBP在免疫功能重建良好组与免疫功能重建不良组间比较，差异无统计学意义。HBP无法评估HIV/AIDS患者免疫功能重建是否良好。这可能由于HIV主要攻击T淋巴细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞，而HBP目前发现只存在于中性粒细胞中[2]。本研究证实LMR对评估HIV/AIDS患者免疫功能重建的效能最佳，PLR次之，NLR较低。LMR、PLR、NLR对评估HIV/AIDS患者免疫功能重建是否良好的约登指数（分别为0.547、0.497、0.400）最大时对应截断值分别为6.02、105.54、1.31，诊断敏感度分别为88.0%、86.7%、90.0%，特异性分别为66.7%、63.0%、50.0%。这对患者治疗方案的选择、临床用药及预后具有实际意义。CD4+T淋巴细胞计数作为评估抗反转录病毒治疗临床效果和判断免疫功能重建是否良好的重要指标，检测费用较高。而NLR、LMR及PLR检测方法简单，费用较低，普通基层医疗机构均可检测，有利于减轻患者负担。

本研究存在一定局限性。首先，纳入研究的女性患者比较少，需要在临床上多收集相关数据进一步研究。其次，本研究没有探索HIV/AIDS患者HBP、NLR、LMR及PLR变化的相关机制。综上所述，NLR、LMR及PLR与HIV/AIDS患者的免疫功能紧密相关，可作为评估HIV/AIDS患者免疫功能重建是否良好的检测指标。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] 林静，张晨，董宇杰，等.HIV感染/AIDS患者感染性浅表淋巴结病的临床病理特征分析[J].中国防痨杂志，2021，43（3）：268–273.

[2] 中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组，中国疾病预防控制中心.中国艾滋病诊疗指南（2021年版）[J].中国艾滋病性病，2021，27（11）：1182–1201.

[3] 郑小燕，马琴，陈永宏，等.HIV感染合并肺结核肺影像学CT特征与CD4+T细胞及病毒载量的相关性[J].中华医院感染学杂志，2021，31（2）：193–197.

[4] 王小玲，伍德生，郭晋，等.肝素结合蛋白水平对脓毒症病人预后的影响[J].蚌埠医学院学报，2020，45（11）：1471–1473.

[5] 张重威，祝益民，曹彦，等.肝素结合蛋白对脓毒症的预测价值[J].中华危重病急救医学，2021，33（6）：654–658.

[6] 李晓慧，岳胜，杜小静，等.ICU重症感染患者血清C-反应蛋白，内毒素，肝素结合蛋白水平及其预测价值[J].中华医院感染学杂志，2020，30（17）：2467–2651.

[7] PESONENE，PASSOVA，SALMINENUS，etal.Heparinbindingproteininadultheartsurgery[J].AnnThoracSurg，2019，107（4）：1154–1159.

[8] 李小红，周伊兰.NLR、LMR、PLR及肝功能指标在自身免疫性肝炎中的变化和诊断价值[J].名医，2021（13）：24–25.

[9] 王雪委，黄于庭，刘克，等.卡瑞利珠单抗联合标准二线化疗对晚期食管鳞癌患者肿瘤标志物和外周血NLR、LMR的影响及其预后的影响因素分析[J].现代生物医学进展，2023，23（12）：2315–2319.

[10] 杨宁，张伟，钱峰，等.外周血PLR和NLR与Ⅲ、Ⅳ期胃癌患者化疗后预后相关性[J].分子诊断与治疗杂志，2023，15（1）：52–55.

[11] 刘闯，闫佩佩，陈雅丽，等.急性心肌梗死患者NLR、LMR、PLR的表达及与PCI术后冠状动脉无复流的关系[J].中国循证心血管医学杂志，2023，15（5）：616–618.

[12] 中华中医药学会防治艾滋病分会.艾滋病免疫功能重建不良中西医协同治疗专家共识[J].中医学报，2020，35（2）：281–284.

[13] TORTIC，PROSPERIM，MOTTAD，etal.FactorsinfluencingthenormalizationofCD4+T-cellcount，percentageandCD4+/CD8+T-cellratioinHIV-infectedpatientsonlong-termsuppressiveantiretroviraltherapy[J].ClinMicrobiolInfect，2012，18（5）：449–458.

[14] 陈敏霞.人类免疫缺陷病毒感染者NLR、PLR、LMR、d-NLR测定的临床意义[J].中国卫生检验杂志，2022，32（5）：597–599，602.

[15] 范冉，赵丹彤，李宇，等.CRP、SAA、NLR联合检测在HIV/AIDS相关机会性感染中的诊断价值[J].标记免疫分析与临床，2022，29（11）：1821–1826.

[16] MIYAHARAR，PIYAWORAWONGS，NARANBHAIV，etal.Predictingtheriskofpulmonarytuberculosisbasedontheneutrophil-to-lymphocyteratioatTBscreeninginHIV-infectedindividuals[J].BMCInfectDis，2019，19（1）：667.

[17] ZENGJ，ZHANGX，JIAL，etal.Pretreatmentlymphocyte-to-monocyteratiospredictAIDS-relateddiffuselargeB-celllymphomaoverallsurvival[J].JMedVirol，2021，93（6）：3907–3914.

[18] DENGL，LIL，QIUY，etal.Preoperativeplatelet-lymphocyteratio（PLR）asaprognosticinflammationbiomarkerinAsianHIV-infectedpatientswithgastriccancer：Asingle-centerstudy[J].BMCGastroenterol，2023，23（1）：187.

[19] FISHERJ，LINDERA.Heparin-bindingprotein：Akeyplayerinthepathophysiologyoforgandysfunctioninsepsis[J].JInternMed，2017，281（6）：562–574.

[20] PAULSSONM，THELAUSL，RIESBECKK，etal.Heparin-bindingproteininlowerairwaysamplesasabiomarkerforpneumonia[J].RespirRes，2021，22（1）：174.

[21] KJöLVMARKC，AKESSONP，LINDERA.Elevatedurinelevelsofheparin-bindingproteininchildrenwithurinarytractinfection[J].PediatrNephrol，2012，27（8）：1301–1308.

[22] 顿士娟，邹琪，吴强，等.颅脑术后继发颅内感染患者脑脊液肝素结合蛋白水平的变化及意义[J].中华全科医学，2020，18（12）：2017–2020.

[23] 谭静，李霏霰.APACHEⅡ评分与血清肝素结合蛋白预测人工髋关节置换术后感染的价值[J].中国骨与关节损伤杂志，2021，36（10）：1051–1053.

[24] STERNERN，FISHERJ，THELAUS，etal.Thedynamicsofheparin-bindingproteinincardiothoracicsurgery-Apilotstudy[J].JCardiothoracVascAnesth，2021，35（9）：2640–2650.

[25] 陶庄，董继鹏，郭会军，等.青蒿琥酯片对HIV/AIDS患者ART后免疫功能重建不全影响的研究[J].中国艾滋病性病，2021，27（9）：921–925.

[26] YANGX，SUB，ZHANGX，etal.IncompleteimmunereconstitutioninHIV/AIDSpatientsonantiretroviraltherapy：Challengesofimmunologicalnon-responders[J].JLeukocBiol，2020，107（4）：597–612.

（收稿日期：2024–06–08）

（修回日期：2024–10–18）