Mavacamten在肥厚型心肌病中的治疗进展

【摘要】肥厚型心肌病（HCM）是一种主要由编码心肌肌小节蛋白的致病性遗传基因突变引起的一种原发性心肌疾病。由于HCM发病机制主要是肌小节蛋白编码基因变异，因此常规药物很难从根本上解决心肌肥厚所导致的一系列临床症候群。新型的心肌肌球蛋白抑制剂Mavacamten（MYK-461）是一种针对HCM的靶向治疗药物，通过减少过度的肌球蛋白-肌动蛋白交叉桥接来减轻心肌过度收缩。Mavacamten是一种心脏特异性肌球蛋白腺苷三磷酸酶的变构抑制剂，有望为HCM的治疗带来改变。现对Mavacamten的作用机制及临床研究进展做一综述。

【关键词】肥厚型心肌病；梗阻性肥厚型心肌病；心肌肌球蛋白抑制剂；Mavacamten

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.10.009

Advances in the Treatment of Mavacamten in Hypertrophic Cardiomyopathy

LI Sha1，YAN Shuangshuang2，XIONG Feng2

（1.Department of Rehabilitation Medicine，The Third People’s Hospital of Chengdu，The Affiliated Hospital of Southwest Jiaotong University，Clincal College of Southwest Jiaotong University，Chengdu 610031，Sichuan，China；2.Department of Cardiovascular Medicine，The Third People’s Hospital of Chengdu，The Affiliated Hospital of Southwest Jiaotong University，Clincal College of Southwest Jiaotong University，Chengdu 610031，Sichuan，China）

【Abstract】Hypertrophic cardiomyopathy （HCM） is a primary myocardial disease caused by a pathogenic genetic mutation encoding sarcoprotein.Since HCM pathogenesis is dominated by mybar protein-coding gene variation，it is difficult for conventional drugs to solve a series of clinical syndromes caused by cardiac hypertrophic cardiomyopathy.The novel myocardial myosin inhibitor Mavacamten （MYK-461） is a targeted therapy for hypertrophic cardiomyopathy that alleviates myocardial hypercontraction by reducing excessive myosin-actin cross-bridging.It is a cardiac specific myosin adenosine triphosphatase allosteric inhibitor，which is expected to take changes in the treatment of hypertrophic cardiomyopathy.This article reviews the mechanism of action and clinical research progress of Mavacamten.

【Keywords】Hypertrophic cardiomyopathy；Obstructive hypertrophic cardiomyopathy；Cardiac myosin inhibitor；Mavacamten

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是由编码心肌肌小节蛋白的致病性遗传基因突变导致的一种原发性心肌疾病。据估计，HCM在普通成人人群中的患病率＞1：500［1］。早期筛查手段的有限性使HCM患病率可能被低估。随着临床及分子遗传学研究的不断深入，HCM的患病率据估计至少为1/200［2］。由于HCM发病机制主要是肌小节蛋白编码基因突变，常规药物很难从根本上解决心肌肥厚所导致的一系列临床症候群［3］。新型的心肌肌球蛋白抑制剂Mavacamten（MYK-461）是一种心脏特异性肌球蛋白腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）酶的变构抑制剂，其通过减少肌球蛋白-肌动蛋白交叉过度桥接，从而减轻心肌过度收缩，作为一种针对HCM的靶向治疗药物，有望为HCM治疗管理带来改变［4］。现对Mavacamten的作用机制及临床研究进展做一综述。

1 Mavacamten的作用机制

1.1 HCM与基因突变

现有研究［5］显示HCM突变基因超过2 000个，最常见的是编码肌球蛋白重链7（myosin heavy chain 7，MYH7）和肌球蛋白结合蛋白C（myosin binding protein C，MYBPC3）两个致病基因［1］，约占所有HCM病例的40%。MYH7蛋白具有球状头部、颈部（头杆结合）和尾部3个功能区。头部包含一个运动结构域（S1），S1可与肌动蛋白和ATP结合驱动肌肉收缩。尾部由亚片段2（S2）和轻丝肌球蛋白组成，颈部区则将球状头部与尾部连接起来。目前研究发现心肌收缩时肌动蛋白结合位点与肌球蛋白头部结合，形成横桥及肌节缩短。健康的心脏中，40%～50%的肌球蛋白头部处于“关闭状态”——超松弛（super relaxed，SRX）状态，处于“关闭状态”的肌球蛋白头部不能结合肌动蛋白，能量利用率非常低。而在HCM中，由于MYH7基因突变，削弱了心肌肌球蛋白头部S1与尾部S2两个亚片段间的相互作用，导致肌球蛋白头部相互作用模体（interacting-heads motif，IHM）无法形成，使肌球蛋白头部处于“开启”状态［1］。其与肌动蛋白结合形成横桥导致ATP消耗增多，心肌收缩力增强，促进HCM发生（图1、图2）［6］。另外，MYBPC3基因突变导致蛋白结构缺陷，心肌肌小节结构紊乱，肌纤维排列紊乱，进而出现功能异常。此外，由于肌节基因突变引起的代谢改变，Ca2+通透性增加及肌节能量代谢障碍［7］，促进心肌代谢重组，也是HCM发生机制之一。

1.2 Mavacamten在HCM中的作用机制

HCM主要表现为心肌肥厚尤其是左心室或室间隔肥厚，以左心室流出道梗阻为特征，基因突变可导致心脏肌动蛋白-肌球蛋白交叉桥接过度，最终表现为心肌高动力收缩特性及舒张功能受损。Mavacamten作为一种心肌肌球蛋白ATP酶抑制剂［8］，可与心肌肌球蛋白重链的ATP酶结合，直接抑制心肌高收缩性，减少心肌过度收缩，改善左心室功能（图2）。

在患有HCM的猫身上进行Mavacamten测试性治疗，能降低二尖瓣收缩性，消除二尖瓣收缩前运动，减轻左心室流出道压力阶差（left ventricular outflow tract gradient，LVOTG）［3，9］。Mavacamten还可降低线粒体基因的异常表达，从而改善心肌能量代谢，未来针对HCM的基因修饰技术等基因疗法可能会更加强调确定突变的致病基因以及靶向治疗［10］。

2 Mavacamten的临床研究现状

尽管HCM发病机制与基因突变相关，但基于基因检测的不一致性，如基因阳性，但不符合HCM的临床标准；或患者符合临床标准，而基因检测阴性；此外无HCM家族史的患者中也存在零星突变，因此HCM目前仍使用临床诊断标准［11］，即通过超声心动图或心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）来确定左心室肥厚程度［12］，当左心室一个或多个节段室壁厚度＞15 mm或患者有明确的家族史时厚度＞13 mm应考虑HCM，同时需排除高血压、主动脉狭窄、淀粉样变、肌肉营养不良等疾病。目前中国临床分型方法［3］根据血流动力学将HCM分为梗阻性肥厚型心肌病（obstructive hypertrophic cardiomyopathy，oHCM），其又根据LVOTG的变化分为静息梗阻性（静息时LVOTG峰值≥30 mmHg）（1 mmHg＝0.133 3 kPa）和隐匿梗阻性（静息时LVOTG峰值＜30 mmHg而激发后LVOTG峰值≥30 mmHg）；以及非梗阻性肥厚型心肌病（nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy，nHCM），在静止或激发后LVOTG峰值均＜30 mmHg。

2.1 Mavacamten的国外主要研究结果

有关Mavacamten研究中PIONEER-HCM研究［13］（评估MYK-461在症状性HCM和左心室流出道梗阻患者中的作用）是一项Ⅱ期开放标签队列研究。该研究包含2个队列。A队列受试者（n＝11）接受Mavacamten并停用β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂等药物；B队列受试者（n＝10）接受低剂量Mavacamten，无需停用β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂等药物。A队列剂量10～15 mg/d；B队列起始剂量2 mg/d，于第4周增加到5 mg/d。排除标准包括既往6个月内劳力性晕厥、持续性室性心动过速、持续性心房颤动等。2个队列受试者经过Mavacamten治疗12周，均可减少运动后LVOTG，其中A队列受试者运动后LVOTG平均降低89.5 mmHg，B队列受试者运动后LVOTG平均降低25 mmHg，B队列改善次于A队列（A队列P＝0.002，B队列P＝0.020）；次要终点方面，均观察到与心肌应激和损伤有关的血浆生物标志物如N末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、高敏肌钙蛋白水平降低，其中A队列获益更为明显，此研究提示该药物疗效呈剂量依赖性。

EXPLORER-HCM研究［14］（Mavacamten用于治疗症状性oHCM），是全球进行的Ⅲ期临床试验。研究纳入251例oHCM患者，分为Mavacamten 5 mg/d治疗组（其中49%在Mavacamten组）和安慰剂组，每组按照1：1随机分组，观察期30周，Mavacamten在研究期间剂量最终达到滴定15 mg/d。研究主要终点是观察峰值摄氧量（peak oxygen uptake，VO2 peak）是否增加＞3.0 mL/（kg·min），美国纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级是否改善至少一个等级或以上。30周时观察到VO2 peak增加＞3.0 mL/（kg·min）的患者比率，Mavacamten组为37%，安慰剂组为17%（P＝0.000 5）。此外，运动后LVOTG、堪萨斯城心肌病问卷（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）评分等次要结果也得到改善。研究［15］证明Mavacamten能显著降低LVOTG，改善HCM患者的运动能力，改善NYHA心功能分级以及患者健康状况。

关于Mavacamten治疗预后的一项重要的研究是VALOR-HCM研究［16］［Mavacamten对症状性oHCM患者符合间隔减容治疗（septal reduction therapies，SRT）的疗效研究］。该研究纳入LVOTG＞50 mmHg和基线射血分数（ejection fraction，EF）＞60%，接受最大耐受药物治疗，仍有严重呼吸困难或胸痛，NYHA心功能分级Ⅲ级、Ⅳ级、Ⅱ级伴晕厥或晕厥前期，其中93%的患者为NYHA心功能分级Ⅲ或Ⅳ级，达到推荐进行SRT指征的112例HCM患者。基线药物治疗包括46%患者使用β受体阻滞剂，15%患者使用钙通道阻滞剂，32%患者联合治疗。纳入后患者按1：1随机分为Mavacamten组及安慰剂组。Mavacamten组患者从起始剂量5 mg/d最终滴定至15 mg/d，同时仍接受基本药物治疗。研究主要终点为16周后仍需进行SRT，结果显示在第16周，Mavacamten组17.9%的患者达到主要终点，而安慰剂组76.8%的患者达到主要终点。该研究结果表明，对于接受药物治疗后仍有左心室流出道梗阻而考虑行SRT的oHCM患者，Mavacamten治疗明显减少了符合SRT指征的患者。同时，与安慰剂组相比，Mavacamten治疗组LVOTG、NT-proBNP和心肌肌钙蛋白I水平降低，NYHA心功能分级、健康状况评分也明显改善。

2.2 Mavacamten的国内研究结果

EXPLORER-CN研究［17-18］是在中国12个研究中心进行的一项多中心、Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照注册临床试验，旨在评估Mavacamten针对有症状HCM的中国成年人群30周疗程的疗效和安全性。纳入81例有症状的HCM受试者，纳入标准为年龄≥18岁、体重＞45 kg，诊断为HCM，符合目前美国心脏病学会/美国心脏协会、欧洲心脏病学会、中国心脏学会诊断标准；静息期超声心动图评估的筛查期间或Valsalva动作后经超声心动图证实LVOTG峰值≥50 mmHg，静息期左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥55%；筛查时NYHA心功能分级Ⅱ或Ⅲ级，然后将患者按照2：1分组，Mavacamten组54例，安慰剂组27例。筛查时及第12、26和70周使用动态心电图进行24～48 h心率监测。79例患者（97.5%）完成了30周的双盲安慰剂对照治疗，其中Mavacamten组54例（100%），安慰剂组25例（92.6%）。使用Mavacamten治疗后LVOTG峰值在4周时开始出现降低并持续到第30周。对58例有CMR合格影像资料的患者亚组分析显示，与安慰剂组相比，Mavacamten组从基线到第30周左心室心肌质量指数（left ventricular mass index，LVMI）降低（26.4 g/m2 vs 4.4 g/m2，95%CI 41.6～20.1），最大左心房容积指数降低（17.3 mL/m2 vs 1.0 mL/m2，95%CI 26.7～9.8），最大壁厚降低（3.0 mm vs 0.5 mm，95%CI 4.7～2.4），上述数据均提示Mavacamten具有良好的心脏重构作用。该研究将为中国成人HCM患者提供Mavacamten的疗效、安全性和剂量方面的临床数据［18-19］。

综上，目前Mavacamten主要临床研究见表1。

2.3 Mavacamten的其他研究结果

现有对Mavacamten进行的随机对照试验研究为数不多且样本量较小，结论亦存在差异。一项meta分析［19］显示，在422例患者中，219例接受Mavacamten治疗，203例接受安慰剂治疗。主要分析患者基线特征、NYHA心功能分级≥1级、VO2 peak变化、LVOTG变化、堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score，KCCQ-CSS）、≥1个紧急不良事件（如胸痛、头晕、非持续性室性心动过速等）、≥1个严重不良事件（如心房颤动、肾功能衰竭、收缩功能不全等）。结论显示Mavacamten治疗组在NYHA心功能分级、KCCQ-CSS、复合功能终点、运动后LVOTG、LVMI、SRT率等方面改善，提示Mavacamten能显著影响HCM患者预后，与Scholtz等［20］总结当前Mavacamten研究的临床数据结论一致，为传统侵入性治疗方案向非侵入性和最佳治疗方案转变提供依据。在Ⅱ期临床试验开始前，排除了Mavacamten和主要药物之间的相互作用可能性后，发现该药物清除率低，半衰期长，口服生物利用度高［21］。

2.4 延长期研究

在PIONEER-HCM完成后6～18个月进行了一项长期临床试验（PIONEER-OLE），发现Mavacamten在降低患者左心室流出道梗阻改善症状、维持正常LVEF水平方面仍然有效。EXPLORER-HCM的延长期研究（MAVA-LTE）［22］是一项正在进行的为期5年的研究，研究对象为231例参与EXPLORER-HCM研究的患者，85%患者服用Mavacamten 5或10 mg，平均年龄60岁，女性占39%，长期结果尚未发布。EXPLORER-CN研究完成30周的治疗期后，符合条件的受试者将进入延长期，继续进行48周的延长期观察，治疗后随访期为8周。VALOR-HCM的长期延长研究将持续96周，然后行8周的治疗后随访。ODYSSEY-HCM试验［23］是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（NCT05582395），用于评估Mavacamten在症状性nHCM患者中的作用。

3 Mavacamten的不良反应与安全性

总体上Mavacamten耐受性良好。VALOR-HCM研究［16］中，试验组中出现恶心的患者为7.1%，安慰剂组为1.8%。心律失常发生率较低，安慰剂组出现非持续性室性心动过速的患者为9.1%，而Mavacamten组无患者发生。受试者未出现慢性心力衰竭、心源性猝死或晕厥。在Mavacamten组中，有2例患者EF降至50%以下，停药4周后均恢复用药，并被纳入收缩功能恢复患者的延长期研究。PIONEER-HCM研究［13］在安全性方面显示耐受性良好，80%的患者报告只有疲劳、恶心和呼吸困难等轻微症状。

由于对Mavacamten的研究主要集中在短期监测，其长期副作用未知，EXPLORER-HCM［14］（NCT03470545）显示7例患者LVEF降至50%以下，VALOR-HCM［16］发现2例患者LVEF降至50%以下。在所有病例和试验中，暂时停止药物治疗后有所恢复，应关注Mavacamten长期用药是否有降低心脏收缩力和导致收缩功能不全的倾向［24］。延长期研究有助于进一步阐明药物治疗远期安全性，特别是LVEF降低的概率。同时需进一步研究，包括对哺乳、妊娠、LVEF以及与其他药物之间相互作用的影响［16］。

目前HCM治疗建议中对有SRT指征的患者，如果患者拒绝侵入性治疗，Mavacamten可作为后续最佳治疗选择。其次，并非所有SRT都能减轻症状，因此除SRT外药物选择非常重要。对于那些被诊断为oHCM，有进展性症状且无法获得SRT的患者，Mavacamten应在β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂治疗方案后作为基础治疗［25］。

中国学者［26］对ClinicalTrials.gov和国际临床试验注册平台上注册的HCM治疗干预临床试验进行了横断面描述性研究。其中67个新药试验，13个有关Mavacamten治疗。目前，Mavacamten与另一种心肌肌球蛋白抑制剂Aficamten在药理特性上略有不同。Mavacamten需要6周左右才能达到稳定的血药浓度，停药后也有持续的药理作用［27-28］。

随着Mavacamten的临床试验在全球范围内进行，与之相关的安全性结果已陆续发布。正在进行的延长期研究［29］也将有助于进一步阐明其安全性及耐受性问题。

4 总结与展望

Mavacamten在oHCM治疗方面显示出潜力，现有研究结果显示能改善定量和定性测量指标，包括休息和运动后的LVOTG峰值、心脏生物标志物谱和患者症状等。在VALOR-HCM［16］中显示，使用该药物能够推迟或减少SRT的需求。基于现有研究结果，美国食品药品监督管理局已于2022年4月批准Mavacamten用于治疗成人有症状的HCM［4］。随着更多有意义的发现，Mavacamten在HCM的临床应用将进一步扩展。

目前Mavacamten的主要证据是oHCM患者的使用。nHCM和左室射血分数保留的心力衰竭患者中进行的MAVERICK-HCM研究［30］（一项多中心、双盲、Ⅱ期、随机、安慰剂对照试验）结果显示，接受Mavacamten的患者肌钙蛋白及NT-proBNP水平显著降低，超声心动图参数也有所改善。另一种心肌肌球蛋白抑制剂Aficamten也正被研究用于oHCM［26］。心肌肌球蛋白抑制剂已被证明是治疗oHCM的有效药物，随着更多研究结果的出现，有望为oHCM的医疗管理带来改变。

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基金项目：国家自然科学基金（82270486）；四川省自然科学基金面上项目（24NSFSC0262）

通信作者：熊峰，E-mail：xiong.feng05@163.com