中国自主研发去肾神经术器械治疗高血压临床试验数据的特色

【摘要】经皮去肾神经术（RDN）是继治疗性生活方式改善以及药物治疗之外的第三种降压手段。目前，国内已经完成了三项RDN临床研究，Iberis-HTN研究、Netrod-HTN研究以及SMART研究。三项研究均入选了未控制的高血压人群，进行射频RDN治疗，分别采用6个月时的24小时动态血压、诊室收缩压和复合终点（包括诊室收缩压达标率<140 mmHg）以及抗高血压药负荷指数作为重要终点。初步证明了中国人进行RDN治疗的有效性和安全性。三项研究也显示了中国特色。在器械设计方面，无论是Iberis多电极肾动脉射频消融导管具有经桡动脉路径行RDN的功能，还是SyMapCathTM导管具备肾神经标测/选择性消融的特点以及Netrod

网状多电极肾动脉射频消融导管都与国外设计有所不同。国内临床研究设计所提出的药物负荷指数方法也逐渐被认可。期待进一步开展RDN的基础、临床研究，促进高血压以及相关疾病的治疗。

【关键词】高血压；去肾神经术；降压治疗

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.10.004

Characteristics of Clinical Trial Data of Hypertension Treatment with

Renal Denervation Devices Independently Developed in China

WANG Peijian1，CHEN Wei2，DONG Hui3，MA Wei4，5

（1.Department of Cardiology，The First Affiliated Hospital of Chengdu Medical College，Chengdu 610500，Sichuan，China；2.Provincial Clinical Medicine College of Fujian Medical University，Department of Cardiology，Fujian Provincial Hospital，Fuzhou University Affiliated Provincial Hospital，Fuzhou 350001，Fujian，China；3.Department of Cardiology，National Center for Cardiovascular Diseases and Fuwai Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100037，China；4.Department of Cardiology，Peking University First Hospital，Beijing 100034，China；5.Echocardiography Center Laboratory，Cardiovascular Disease Research Institute，Peking University First Hospital，Beijing 100034，China）

【Abstract】Renal denervation （RDN） is the third method of antihypertension in addition to therapeutic lifestyle improvement and medication.At present，three RDN clinical studies （Iberis-HTN study，Netrod-HTN study and SMART study） have been completed in China.All three studies enrolled uncontrolled hypertension patients for radiofrequency RDN treatment.24-hour ambulatory blood pressure，office systolic blood pressure，and composite endpoints including office systolic blood pressure control rate （<140 mmHg） and antihypertensive drug composite index at 6 months were used as primary endpoints，respectively.The efficacy and safety of RDN in Chinese were preliminarily proved.Three studies also show Chinese characteristics.In terms of device design，Iberis multi-electrode renal artery radiofrequency ablation catheter has the function of RDN via radial artery route.SyMapCathTM catheter has the characteristics of msRDN and Netrod multi-electrode renal artery radiofrequency ablation catheter is different from foreign designs.The antihypertensive drug composite index proposed in domestic clinical trial is recognized by other trials.We look forward to further basic and clinical RDN research to promote the treatment of hypertension and related diseases.

【Keywords】Hypertension；Renal denervation；Antihypertensive therapy

高血压是导致心血管疾病死亡的主要原因之一［1］。中国2018年流行病学调查［2］显示，高血压的知晓率、治疗率呈现明显上升的趋势，但控制率为13.4%～14.8%。近年来，针对难治性高血压和药物控制不佳的高血压，经皮去肾神经术（renal denervation，RDN）治疗高血压研究取得了长足进步，有望成为继治疗性生活方式改善以及药物治疗之外的一种新的降压治疗方式。该技术的核心原理是通过经皮经导管技术，利用射频能量［3］、超声能量［4］、冷冻能量［5］或化学药物［6］等方式，毁损肾动脉外膜神经，降低肾交感神经的过度激活，从而降低全身交感神经活性和血压水平。系列临床试验［7］已验证RDN在降压方面的有效性和安全性。基于此，多个国家与地区已相继更新了高血压治疗的相关指南共识［8-9］，正式将RDN作为药物治疗效果不佳的高血压患者的治疗选择之一。

目前，在全球范围内，射频和超声RDN产品已经获得美国食品药品监督管理局批准在美国上市。中国自主研发的RDN创新产品，基本与国际同步开展了降压随机临床试验。现主要聚焦于国内目前完成的三项RDN临床研究［10］，Iberis-HTN研究（NCT02901704）、Netrod-HTN研究（NCT03261375）以及SMART研究（NCT02761811），文章全面介绍了这些研究的数据特点，旨在为同行提供参考和评估。

1 Iberis-HTN研究

1.1 设备特点

Iberis-HTN研究采用的Iberis多电极肾动脉射频消融导管和多通道肾动脉射频消融仪由中国上海百心安公司下属的AngioCare安通医疗提供。Iberis多电极肾动脉射频消融导管凭借其自膨式头端设计和连续分布的4电极结构，不仅具备较强的径向支撑力还显著提升了消融效率。此外，导管外径＜4 Fr，能够兼容6 Fr指引导管和0.355 6 mm导丝，这种设计使其对不同直径、不同形状的肾动脉适应性良好。Iberis多电极射频消融导管同时具备经桡动脉和经股动脉入路的能力，是目前唯一能够经桡动脉行RDN治疗的导管产品。相较于传统的股动脉途径，经桡动脉治疗不仅极大地提高了患者的舒适度，而且降低了多种并发症的风险，如穿刺部位血肿、假性动脉瘤、动静脉瘘以及严重出血等，从而进一步提升了整体治疗的安全性和去肾神经的效率。

1.2 临床研究设计

Iberis-HTN研究由中国医学科学院阜外医院牵头，主要研究者为高润霖院士和蒋雄京教授，由国内16家中心在2017年6月—2023年1月共同完成。该研究是一项前瞻性、多中心、随机、双盲、假手术对照临床试验，旨在评估Iberis-RDN导管系统在原发性高血压患者（经过标准化三联抗高血压药治疗后血压仍未控制）中的治疗有效性与安全性。研究对象年龄为18～65岁，至少连续4周接受固定药物种类以及品牌的标准化三联抗高血压药治疗但血压仍未达标。采用1：1的随机分配，将患者分为RDN或假手术组。Iberis-HTN研究的主要有效性终点为术后6个月24小时平均收缩压较基线的变化。次要有效性终点为术后6个月：（1）24小时平均舒张压较基线的变化；（2）诊室血压的控制率［诊室血压<140/90 mmHg（1 mmHg＝0.133 3 kPa）］；（3）诊室收缩压较基线的变化；（4）高血压药物种类及剂量的变化。安全性终点包括手术成功率、手术并发症、全因死亡、主要不良心血管事件以及肾脏不良事件。

1.3 研究结果

该研究最终入组217例高血压受试者。其中 RDN组105例（98.1%）、假手术组104例（94.5%）完成了6个月的随访。主要有效性终点结果显示，相较于假手术组［降低（3.0±13.0）mmHg］，RDN组术后6个月平均24小时动态收缩压［降低（13.0±12.1）mmHg］降幅更大。经基线调整后，两组间的收缩压差异为降低9.4 mmHg （95%CI12.8～5.9，P<0.001）。次要有效性终点结果显示：（1）术后6个月，RDN组24小时平均舒张压较假手术组多降低4.95 mmHg（95%CI 7.49～2.42，P=0.000 2）；（2）RDN组诊室收缩压和舒张压分别较假手术组多降低6.37 mmHg（95%CI 10.5～2.3，P=0.002 5）和5.11 mmHg（95%CI 8.18～2.04，P=0.001 2）；（3）RDN组诊室血压的控制率显著优于假手术组（55.7% vs 37.7%，P=0.085）；（4）该研究采用尿检评估患者服用抗高血压药的依从性，结果显示两组患者术后6个月和基线服用抗高血压药的种类无统计学差异。

在安全性方面，RDN组中发生3例主要不良心血管事件，2例冠状动脉血运重建，1例患者出现操作相关并发症（穿刺部位血肿，经及时处理后，该患者未遗留后遗症）。假手术组发生1例冠状动脉血运重建。在随访期间，两组均未观察到与器械或手术相关的其他重大安全事件。

1.4 数据特色及研究点评

该研究的数据特点主要表现在以下三个方面。第一，研究采用了24小时动态血压监测作为终点指标，有效排除了白大衣效应，从而更准确地评估了RDN治疗的效果。在数据分析阶段，对有效日间和夜间测量数据提出了明确要求，确保了数据的准确性和可靠性。第二，Iberis-HTN研究确保了充足的样本量和研究的代表性。研究覆盖16个不同地域的中心，并涵盖了广泛年龄范围（18～65岁）的高血压患者群体。第三，该研究在保障患者安全的前提下，尽量保持患者术前与术后的服药情况一致，仅在必要情况下进行药物调整，以客观反映降压效果。从术前4周筛选到术后6个月，所有患者均被要求服用指定厂家指定品牌的三种抗高血压药，不得随意更改用药情况，从而避免了不同抗高血压药对患者血压下降的影响。通过尿检等手段，对患者的服药依从性进行了严密监控，确保研究期间患者按规定服药。

2 Netrod-HTN研究

2.1 设备特点

Netrod-HTN研究采用了中国上海魅丽纬叶医疗科技有限公司研发的Netrod网状多电极肾动脉射频消融系统。该系统可以主动控制导管直径，适应不同直径的肾动脉主干以及分支血管（3～12 mm），确保电极高效贴壁，轴向离散度小，从而有效扩大消融区域，使射频能量精准作用至靶点位置。另外，Netrod系统的6电极设计呈360°螺旋排布，实现了全方位覆盖，提升了消融效率。同时，该系统为温控消融，具有阻抗、功率多重保护机制，确保安全、稳定的治疗效果。

2.2 临床研究设计

Netrod-HTN研究是一项前瞻性、多中心、随机、假手术对照试验，主要研究者为周玉杰教授。采用优效性设计，对已使用大于等于2种抗高血压药且剂量稳定大于等于4周的诊室血压≥150/90 mmHg且<180/110 mmHg、24小时动态血压收缩压≥135 mmHg的未被控制高血压患者在知情同意后进行筛选。所有符合条件的患者首先进入标准化药物（硝苯地平控释片+氢氯噻嗪）的导入期，如血压仍然未达标，则随机分为RDN组和假手术组。

Netrod-HTN研究的主要有效性终点为术后6个月诊室收缩压相对基线水平的变化。次要有效性终点包括术后6个月：（1）诊室舒张压相对基线水平的变化；（2）24小时动态血压相对基线水平的变化；（3）诊室收缩压达标（90 mmHg≤收缩压＜140 mmHg）患者的百分率；（4）诊室收缩压下降≥5 mmHg的比率。

安全性终点为临床试验中的安全性事件发生率，这些事件包括但不限于：肾动脉狭窄或夹层、穿刺部位并发症、严重的血管并发症、重大的心脑血管事件及全因死亡等。

2.3 研究结果

Netrod-HTN研究在25个临床中心共入组了205例患者，其中139例患者分配到RDN组，66例患者分配到假手术对照组。主要有效性终点结果显示，与基线相比，术后6个月RDN组的诊室收缩压降幅显著优于假手术对照组［降低（25.2±13.9）mmHg vs 降低（6.2±12.5）mmHg，P<0.000 1］。次要有效性终点的研究结果显示：（1）术后6个月诊室舒张压降幅显著优于假手术对照组［降低（12.6±9.0）mmHg vs 降低（2.5±9.2）mmHg，P<0.000 1］；（2）术后6个月24小时动态血压监测，RDN组的平均收缩压和舒张压降幅也显著高于假手术组［分别为降低（12.4±12.4）mmHg vs降低（3.7±12.5）mmHg，P<0.000 1；降低（6.4±7.7）mmHg vs降低（1.3±7.4）mmHg，P<0.000 1］；（3）术后6个月时诊室收缩压的达标率在RDN组为64.7%，而假手术对照组为7.7%，两组之间具有显著的统计学差异（P< 0.000 1）；（4）RDN组术后6个月时诊室收缩压降幅≥5 mmHg的比率都显著高于假手术对照组（93.4% vs 60.0%，P< 0.000 1）。

在安全性方面，RDN组和假手术对照组均未发生与器械相关的并发症。

2.4 数据特色及研究点评

Netrod-HTN研究的优势及其数据特点主要体现在以下几个方面。首先，Netrod-HTN研究吸取以往RDN研究的经验教训，设置标准药物，建立了药物基线，并通过尿液药物浓度检测来确保患者的服药依从性。这一设计使两组用药情况齐同可比，有效减少了组间药物使用的差异。所选用的钙通道阻滞剂联合利尿剂的标准给药方案，是高血压管理指南推荐的首选组合，这一组合对交感神经及肾素-血管紧张素-醛固酮系统影响较小［11-12］。其次，Netrod-HTN研究以诊室收缩压的降幅为主要有效性终点，这一选择符合2018年12月5日美国食品药品监督管理局循环系统设备专家组关于高血压治疗器械的会议纪要［13］和2023年《ESC/EAPCI临床专家共识：RDN治疗成人高血压》［14］的共识。虽然诊室血压不能排除白大衣高血压等的影响，但是诊室血压作为临床广泛应用的疗效评价指标，其降幅与临床事件结局直接相关，因此被视为临床终点的可靠替代评价指标［15］。再次，Netrod-HTN研究采用了优效性检验，这种设计使得RDN的优势得到了充分验证。最后，Netrod-HTN研究的入组患者都是亚裔人群，普遍较为年轻，基线心率较快，体重指数较小。据美敦力GSR研究［16］显示，亚洲人群可能对RDN的疗效应答更敏感，这也为RDN治疗在特定人群中的应用提供了有力的支持。

3 SMART研究

3.1 设备特点

SMART研究采用苏州信迈医疗研发的肾动脉标测射频消融导管和配套使用的标测射频消融仪（肾神经标测/选择性消融系统SyMapCath/SymPioneer），这一设备集引导、造影、刺激/标测、温控消融、手动灌注五大功能为一体。

鉴于肾动脉周围神经分布的复杂性，如何有效阻断引发血压升高的肾交感神经一直是RDN治疗高血压临床实践中的一大难点。如果能够通过刺激肾神经进行消融目标标测，进而选择性消融，可能会提高RDN的治疗效果。该系统采用的是msRDN理念，即标测（mapping）和选择性消融（selective）。在前期的研究［17］中发现，对肾动脉进行刺激时，血压变化可以有5种表现，进而演变为3种不同的消融靶点，即热点、冷点和中性点。热点表现为电刺激后收缩压升高大于等于5 mmHg，冷点为电刺激后收缩压下降大于等于5 mmHg，而刺激后收缩压变化小于5 mmHg的为中性点。在进行RDN时，仅对热点进行消融。初次消融后再对该消融点重复刺激，如收缩压仍然升高大于等于5 mmHg，再次对该点进行消融。消融后重复刺激该点判断收缩压是否升高，但无论是否升高，为确保安全均不进行第3次消融［10］。该设备和理论对RDN术中的消融靶点和消融终点问题进行了创新性探索，仍需要进一步的基础和临床研究来验证。

3.2 临床研究设计

SMART研究是前瞻性、多中心、随机、单盲、假手术对照研究，主要研究者为霍勇教授，该研究历时近7年。在2016年11月—2022年2月，全国16家中心参与。研究主要入选标准为：（1）原发性高血压；（2）服用两种或两种以上抗高血压药至少4周后诊室收缩压仍保持在150～180 mmHg；（3）未服β受体阻滞剂的情况下，静息心率≥70次/min；（4）24小时平均收缩压≥130 mmHg，或白天收缩压≥135 mmHg，或夜间收缩压≥120 mmHg；（5）高血压史超过6个月。主要有效性终点以RDN术后6个月患者的诊室收缩压达标率（< 140 mmHg）以及抗高血压药负荷指数作为复合终点，旨在探究msRDN治疗未控制高血压患者的安全性和有效性，并评估msRDN是否能在显著降低抗高血压药负荷的同时，将患者的诊室收缩压控制在达标范围内。

3.3 研究结果

SMART研究最终入组220例受试者，其中109例被分配到msRDN组，110例为假手术对照组。基线msRDN组和假手术对照组在抗高血压药的使用数量、类别和剂量方面均无显著差异。主要有效性终点显示，在术后6个月时，msRDN组与假手术对照组诊室收缩压控制率满意，分别为95.41%和92.73%（P=0.429），达到非劣效性统计学显著差异（P<0.001）。在药物负荷指数这一终点上，msRDN组显著低于假手术对照组（4.37 vs 7.61，P= 0.010），证明msRDN可在控制患者诊室收缩压达标情况下显著降低抗高血压药负荷指数。而在血压降低方面，msRDN组诊室收缩压降低25.2 mmHg（95%CI 23.6～26.8，P<0.001），诊室舒张压降低13.0 mmHg（95%CI 11.4～14.6，P<0.001）。关于消融参数，msRDN组患者平均每侧肾动脉完成8个位点的标测，其中左右肾动脉热点分别为3.7和4.0个，二次消融每侧各1.5个位点。

SMART研究安全性终点数据显示术后6个月随访时，两组患者均未发生死亡或严重肾功能损伤事件。两组间的不良事件发生率无显著差异。

3.4 数据特色及研究点评

SMART研究是三项研究中第一个在国际学术期刊上发表了研究结果的RDN研究，相较于前面两项研究，更具有特色。首先，采用了标测/选择性消融的方法。这是中国学者首次提出的方法，创新性探索了RDN术中消融靶点和消融终点的问题。msRDN有望提高手术患者的应答率，还可能通过减少消融点带来肾动脉壁损伤面积降低，从而提高安全性。其相关理论以及临床应用效果，还需要进一步的验证。其次，SMART研究创新性地采用了药物负荷指数和降压达标率复合终点来评估RDN的效果，即保证降压达标的情况下，药物负荷指数的减少同样反映了RDN的治疗效果，符合临床实践和患者安全的实际需求。最后，该研究吸取了国际RDN系列研究中患者服药依从性干扰的教训，采用尿质谱技术评估患者服药依从性。

4 总结

目前国内已经完成的三项RDN临床研究均采用了射频消融的方法，入选了未控制的高血压人群。无论是单电极的msRDN，还是多电极导管；无论是采用何种临床终点，包括24小时动态血压、诊室血压或者复合终点，均取得阳性结果。目前看来在国人中使用射频消融进行RDN治疗确实能够降低血压。但Medtronic和Paradise uRDN平台不同的是，这两个平台在更广泛的人群中，包括未服用抗高血压药、未控制的高血压、难治性高血压以及真实世界人群中验证了RDN的疗效。而国内目前的研究人群相对局限，仍有很多问题没有解决。

总之，国内目前已经完成的三项随机对照RDN降压临床研究充实了国际上现有的研究结果，进一步验证了RDN在国人中降压的有效性和安全性。这三项研究在器械设计和研究方法上与国外同类研究比较均有所创新。另外RDN临床效果是否存在种族差异也是一个值得探讨的话题，国人RDN降低血压水平大于国外RDN系列研究，但是也不排除入组患者异质性因素有关，毕竟这三项研究目前均为孤本，尚未开展其系列研究，还需更多的进一步研究予以验证。目前对RDN知之有限，还有很多问题没有解决。伴随相关器械被批准上市后，国内RDN研究将会逐渐开展，需要积累临床数据，开展相关研究，逐步解决目前存在的挑战性问题。

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收稿日期：2024-06-15

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共同第一作者：王沛坚，陈威

通信作者：马为，E-mail：kmmawei@sina.com