经皮去肾神经术治疗高血压的临床获益：证据和争议

【摘要】高血压是全球心血管疾病发病率和死亡率增加重要的可改变的危险因素之一。尽管目前有多种药物治疗和非药物治疗方法，高血压的控制率仍较低。经皮去肾神经术是一种微创介入手术，其作为一种新兴的高血压治疗方法备受关注，十余年来开展了一系列的临床研究。现总结当前经皮去肾神经术治疗高血压临床获益的证据和争议，旨在指导临床实践并推动相关研究的进展。

【关键词】去肾神经术；高血压；交感神经系统

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.10.006

Clinical Benefit of Renal Denervation in the Treatment of Hypertension：Evidence and Controversy

DONG Yifei1，ZHANG Yi2，LI Yan3，JIA Nan4

（1.Department of Cardiology，The Second Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330008，Jiangxi，China；2.Department of Cardiology，The Tenth People’s Hospital Affiliated to Tongji University （Shanghai Tenth People’s Hospital），Shanghai 200072，China；3.Shanghai Institute of Hypertension，Ruijin Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200001，China；4.Minimally Invasive Interventional Treatment Center，Qingdao Municipal Hospital，Qingdao 266011，Shandong，China）

【Abstract】Hypertension is a potent modifiable risk factor for global cardiovascular morbidity and mortality.Despite the availability of various pharmacological and non-pharmacological interventions，the control rate of hypertension remains low.Renal denervation （RDN） is a minimally invasive interventional procedure that has garnered significant attention as an emerging therapeutic modality，with a series of clinical studies conducted over the past decade.In this article，we summarize the evidence and controversy regarding the clinical benefits of RDN in treating hypertension，aiming to guide clinical practice and advance related research.

【Keywords】Renal denervation；Hypertension；Sympathetic nervous system

高血压是多种心脑血管疾病的重要危险因素，与全因死亡率增加相关［1］。近年来，经皮去肾神经术（renal denervation，RDN）作为一种新兴的降血压的辅助治疗手段，引起了广泛关注。RDN是研究最广泛、临床证据最充分的高血压介入疗法，目的是阻断大脑与肾神经之间的信号传导，降低交感神经兴奋性，从而实现降低血压的效果［2］。经过十余年的多项临床试验的探索验证，相关RDN的研究提供了疗效、安全性和长期结果等令人鼓舞的数据［3-4］。现汇总分析国际国内RDN治疗高血压的临床研究结果，探讨其证据和争议，以供临床参考。

1 RDN对血压水平的改善作用

1.1 短期降压有效性

2009年，SYMPLICITY HTN-1研究［5］标志着RDN临床研究的开始，术后诊室血压在1、3、6、9和12个月时的收缩压（systolic blood pressure，SBP）/舒张压（diastolic blood pressure，DBP）分别降低14/10、21/10、22/11、24/11和27/17 mmHg（1 mmHg＝0.133 3 kPa）。之后，SYMPLICITY HTN-2启动了RDN与药物随机对照研究。6个月时两组患者在诊室SBP上的差异为33 mmHg，手术组的血压显著改善［6］。然而，药物对照的有效性一直受到质疑，为此，SYMPLICITY HTN-3首次采用假手术组（Sham组）作为对照。该研究中，RDN组在6个月时的诊室SBP下降（14.13±23.93）mmHg，而Sham组下降（11.74±25.94）mmHg，两组之间的差异为2.39 mmHg，无统计学意义［7］，这使RDN的有效性受到了质疑。之后，通过改进技术和手术方式，如由单电极到多电极消融，肾动脉主干和分支同时进行消融等，使RDN技术得到了完善。另外，在研究中使用血清或尿液药物质谱测定法评估药物依从性，增加研究的严谨性。自2017年以来，采用多电极消融的SPYRAL HTN-OFF MED Pilot［8］和SPYRAL HTN-ON MED Pilot［9］等研究相继表明，RDN能有效改善24小时SBP。中国本土的三项研究：Iberis-HTN、Netrod-HTN、SMART，均达到其主要有效性终点［10］。

除射频消融术外，其他消融技术如超声消融和酒精消融也在进一步发展。使用Paradise导管的超声消融在RADIANCE-HTN SOLO研究［11］和RADIANCE-HTN TRIO研究［12］中已被证明可显著改善日间SBP。最新的REQUIRE研究［13］，以24小时SBP为主要终点，组间差异为0.1 mmHg。但事后分析有诸多不足：治疗医师未能公正地分配治疗患者，未确保试验过程中患者盲性状态，缺少药物标准化以及客观的药物依从性测量。在酒精消融研究方面，TARGET BP OFF-MED研究［14］发现术后8周RDN组与Sham组24小时SBP组间差异为1.5 mmHg，无统计学意义。TARGET BP Ⅰ研究［15］，以3个月后24小时SBP为主要终点，其两组的组间差异为3.2 mmHg，P＝0.048 7。目前，不同消融技术间相比较的研究较少，仅有的RADIOSOUND-HTN研究［16］发现，相较于肾动脉主支射频消融，超声消融降压幅度显著增加，但与主支+分支+副肾动脉消融相比，两种消融方法的降压幅度一致。一项纳入12项含Sham组与RDN组对比的随机对照试验荟萃分析[17]表明，与Sham组相比，RDN组降低了24小时SBP 2.81 mmHg；同时，第一代和第二代试验之间、各种消融技术之间降压的幅度无显著差异。表1为RDN各个随机对照研究的结果。

综上所述，根据消融能量、技术平台的不同有不同的消融术式，尚无统一的标准术式。然而，无论采用何种消融技术，RDN降压效果有优于Sham组的趋势，然而降压有效性尚存争议。多项荟萃分析［17，24］提示RDN的降压幅度在5 mmHg以下。相对于其他降压方式，RDN是否有更好的效益尚无法确定。另外，临床研究［25］中有1/4～1/3的患者血压无下降，无法预测受试者反应及个体之间差异。

1.2 长期降压有效性

表2汇总了近年来RDN治疗高血压的多项研究结果，包括随机假手术对照试验和观察性研究，随访时间3～10年，旨在评估RDN治疗难治性和顽固性高血压的长期有效性和安全性。从目前已发表的研究结果来看，RDN可长期有效降压，但是这些研究的远期随访结果可能受揭盲后生活方式及抗高血压药改变等影响，需要更多的长期对照试验进一步明确。

RDN后神经再生及恢复是影响其能否长期降压的一个潜在因素，但神经再生是否存在目前尚无定论。一项动物研究［32］发现，在血压正常的绵羊中，射频消融RDN后11个月，解剖学和功能性的神经支配重新分布，显示出RDN后神经再生的潜力。另一项慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）相关的高血压绵羊模型的研究中，使用SYMPLICITY Flex射频导管进行RDN术后30个月，尽管出现部分肾神经再生，动物模型的血压仍维持正常，提示一次RDN术后即便有肾神经功能的部分恢复，可能仍不足以对血压水平产生显著影响［33］。以上现象是否发生在RDN术后的人类身上，以及在多大程度上发生，目前尚不清楚。

1.3 RDN对血压节律的影响

口服抗高血压药治疗的一个重要局限是，由于每天一次（通常是早晨）的给药方法和药物清除的药代动力学，药物疗效可能在夜间或第二天清晨处于较低水平，而RDN的降压作用可持续全天。SPYRAL HTN-OFF MED试验［34］随访RDN组3个月后的白天（3.9 mmHg，P＝0.039）和夜间（4.3 mmHg，P＝0.038）DBP降低均大于对照组。近期该研究的36个月随访结果［35］显示，与假手术对照组相比，RDN组的24小时SBP（20.2 mmHg vs 10.2 mmHg，P＝0.008 7）以及早晨（23.9 mmHg vs 8.0 mmHg，P＝0.029）和夜间（20.8 mmHg vs 7.2 mmHg，P＝0.001 1）动态SBP显著降低。而对SYMPLICITY HTN-3及DENERHTN研究的24小时血压结果进行进一步分析，发现RDN组与对照组之间杓型/非杓型血压患者比例改变组间均无明显差异［36-37］。血压节律受到抗高血压药给药时间及药物性质的影响，而目前大多数RDN随机对照研究是在服用抗高血压药的人群中进行的，因此RDN对于血压节律的改善尚无定论，需要更多随机对照试验验证。

2 RDN的适宜人群

基于RDN的原理，合并交感神经过度兴奋的高血压患者理论上是RDN的理想适应人群［10］。难治性高血压或服药后未控制的高血压人群是随机对照试验研究中的主要受试者对象。目前主要的RDN研究在研究人群的纳入排除标准中并未对合并症有严格的规定。一项事后分析［38］纳入难治性高血压合并CKD患者行RDN治疗，根据估算肾小球滤过率（estimate glomerular filtration rate，eGFR）将患者分为三组：eGFR 46～90 mL/（min·1.73 m2）组，eGFR 15～45 mL/（min·1.73 m2）组，以及eGFR＜15 mL/（min·1.73 m2）组，随访48个月，结果发现三组的肌酐和eGFR无显著差异，且可在48个月内安全地降低SBP，其中以eGFR 15～45 mL/（min·1.73 m2）组的SBP下降最为显著，且抗高血压药种类的使用显著减少，提示高血压合并CKD 3b期进行RDN介入治疗可能是最佳时机。事后分析［39］表明，与合并收缩期-舒张期高血压患者相比，单纯收缩期高血压患者可能表现出更不明显的降压作用。然而，来自全球SYMPLICITY注册研究［40］和RADIOSOUND试验［41］的数据表明，在患有和不患有单纯收缩期高血压患者中，RDN的疗效相当。

3 RDN对靶器官的影响

研究表明，RDN在逆转靶器官损伤方面具有潜在的临床效益。

3.1 心脏

一项纳入17项研究（共698例患者）的荟萃分析［42］发现，RDN显著降低了左心室质量指数，尽管对经二尖瓣血流E峰与A峰速度比和左心房容积指数的影响未达到显著性水平，但该研究结果仍支持RDN对目标器官损伤的改善作用独立于基线血压和血压降低程度，提示RDN可能通过直接降低肾交感神经活性而产生有益作用。Dai等［43］进行的一项实验发现，在犬快速心室起搏诱导的心室重塑模型中，RDN能够降低心室间质纤维化、脑钠肽、血管紧张素Ⅱ、醛固酮和转化生长因子-β的水平，并改善左室射血分数。这些观察结果表明，RDN能抑制心血管炎症和结构重塑。

3.2 肾脏

前期的基础研究［44］表明，RDN可通过抑制交感神经及肾素-血管紧张素系统的激活进而保护肾功能。现有的临床研究结果存在争议，研究结果显示RDN对肾功能有保护作用、损害作用及无明显影响的情况均有报道。一项荟萃分析［45］纳入52项研究（38项队列研究、4项非随机对照试验和10项随机对照试验）共2 381例接受RDN的患者，平均随访（9.1±7.0）个月后发现eGFR无显著变化。其他两项研究［46-47］也表明无论是否合并CKD，RDN术后eGFR亦无显著变化。SIMPLICITY注册登记研究［48］结果也表明，RDN有潜力通过降低血压来减少CKD患者的肾脏事件。另一项研究［49］则发现RDN术后2年eGFR出现显著下降。

3.3 其他

Wang等［50］发现RDN可改善胰岛素抵抗的2型糖尿病大鼠模型的内皮功能。荟萃分析［42］除发现RDN显著降低了左心室质量指数外，还发现能够降低部分血流动力学参数，包括二尖瓣舒张早期血流与二尖瓣环舒张早期运动速度比值、中心动脉反射波增强指数和脉搏波速度。提示RDN对大动脉硬化有一定的改善作用。

4 RDN对心血管事件及死亡率的影响

因目前RDN临床试验目的是证实其降压有效性及安全性，尚未开展以心血管事件作为主要结局的随机对照临床研究，这是RDN是否有临床应用前景的关注点，但要进行这方面高质量的研究，需要的样本大、时间长，其难度大、投入大，期待上市后能够开展。

全球SYMPLICITY注册研究涵盖了超过3 000例患者，结果表明在3年的随访期内，各种高风险亚组（年龄≥65岁的患者，伴有单纯收缩期高血压、心房颤动、糖尿病的患者）SBP均显著降低。复合心血管事件的相对风险降低与血压降低幅度成比例减少［51］，推测RDN引起的血压降低可能与3年内不良心血管事件减少有关［40］。虽然降低血压通常会带来心血管事件的改善，但仍有观点认为目前RDN所实现的适度血压降低可能并不能带来相应的心血管获益［52］。

根据全球SYMPLICITY注册研究的最新数据，RDN在降低血压和改善心血管预后方面显示出显著效果。截至2022年3月1日，该研究［53］纳入了3 077例血压未得到控制的患者，在术后36个月，诊室SBP和24小时SBP分别降低了（16.7±28.4）mmHg和（9.0±20.2）mmHg，显示出显著的降压效果。目标范围内时间（time in target range，TTR）在术后6个月时达到30.6%，进一步分析［53］显示，TTR每增加10%，在接下来的6～36个月内，主要不良心血管事件风险降低15%（P＜0.001）、心血管死亡风险降低11%（P＝0.010）、心肌梗死风险降低15%（P＝0.023）以及脑卒中风险降低23%（P＜0.001）。该研究表明RDN在36个月内表现出持续的血压降低效果，且早期TTR的增加与长期心血管事件风险的显著降低密切相关。这一发现为RDN作为高血压治疗手段的长期心血管保护效益提供了证据支持。

5 安全性

在已完成的临床研究中，并未观察到与RDN直接相关的重大安全事件。最常见的副作用是治疗部位手术相关疼痛和对镇痛药的反应［54］。SYMPLICITY HTN-3试验［4］的3年结果进一步验证了RDN的长期安全性。一项纳入二代RDN系统的荟萃分析［55］显示，RDN组与Sham组比较不良事件无明显增加。另一项纳入16项随机对照研究的荟萃分析［24］同样表明，RDN组与对照组之间主要不良事件的发生率无显著差异。

6 结论

RDN作为治疗高血压的一种创新性手段，现有证据表明在原发性高血压人群中有降低血压作用，尤其是对于那些药物控制不佳的高血压患者，是重要的辅助降压治疗手段。此外，已有一些非随机对照临床研究显示，RDN具有较好的长期安全性和有效性。然而，其中一些临床试验结果的不确定性和部分研究设计的局限性，使得这一疗法的广泛应用仍存争议，未来可在严格的患者选择标准、标准化操作技术、优化对照组设计、扩大样本量、增加长期随访、统一结局指标等方面进行改进，以获得更多高质量的研究，全面评估RDN的临床获益及其在高血压管理中的地位。总之，随着研究的不断深入，RDN有望成为高血压治疗的一项重要补充，但其临床应用推荐级别需基于严格的、更大样本量的、中远期的循证医学证据。

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基金项目：江西省科技厅应用研究培育（临床医学领域）（20212BAG70030）

通信作者：贾楠，E-mail：jiananchina@qq.com