如何选择去肾神经术治疗高血压的最适宜人群

【摘要】去肾神经术（RDN）的研发经历了异常曲折的历程，虽然选择肾交感神经兴奋性高的高血压患者施行RDN有客观的理论基础，但是目前缺乏评价患者肾交感神经兴奋性与高血压关联程度的特异性筛选指标。同时既往研究入选的患者纷繁庞杂，报道的结果也不一致，带来了诸多困惑。现汇总国内外指南/共识/科学声明推荐RDN的适宜及建议排除人群，阐述目前推荐RDN适宜人群的筛选方法，期待更多的临床数据进一步明晰RDN的适应证，以提高降压疗效。

【关键词】高血压；去肾神经术；适应证；禁忌证

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.10.005

How to Select the Optimal Population for Renal Denervation in the Treatment of Hypertension

FENG Xinyu1，ZHANG Dongying2，ZOU Yubao3，FENG Yingqing4，CHENG Kang1

（1.Department of Cardiology，Xi’an People’s Hospital （Xi’an Fourth Hospital），Xi’an 710199，Shaanxi，China；2.Department of Cardiology，The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400042，China；3.Department of Cardiology Ward 1，Fuwai Hospital，National Center for Cardiovascular Diseases，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100037，China；4.Department of Cardiology，Guangdong Provincial People’s Hospital，Guangzhou 510080，Guangdong，China）

【Abstract】The development of renal denervation （RDN） has experienced an unusually tortuous process.Although there are some objective theoretical basis for selecting hypertensive patients with high renal sympathetic nerve excitability for RDN surgery，there is no specific screening index to evaluate the correlation between renal sympathetic excitability and hypertension.At the same time，the patients enrolled in previous studies were numerous and varied，and the reported results were inconsistent，which brought us a lot of confusion.This paper summarized the suitable and excluded groups recommended by international guidelines /consensus/scientific statements for RDN，described the current screening methods for suitable groups recommended for RDN，and looked forward to getting more clinical data to clarify the indication of RDN and improve the antihypertensive efficacy.

【Keywords】Hypertension；Renal denervation；Indication；Contraindication

全球大约有10亿高血压患者，可能会伴不同程度的心、脑、肾等重要脏器结构和功能影响［1］。有效控制血压可显著降低心脑血管疾病的发生率，但高血压患者中有10%～20%的难治性高血压，还有一部分患者依从性差，自行更改或停药，这些均严重影响高血压的达标率并导致更多不良事件的发生［2］。去肾神经术（renal denervation，RDN）的出现为提升高血压的达标率带来了希望。经过近百年的探索和十余年的临床研究，RDN降压被证明是安全的、有效的。RDN的降压机制可能与肾脏传入、传出神经信号传导，炎症途径和药物相互作用有关，但上述可能的机制目前尚缺乏明确的筛查手段，且缺乏有效的预测因子预测患者对RDN治疗的反应性［3］。现通过归纳目前的指南、共识等文献，分析总结可能的预测因子，为RDN术前评估适宜人群提供更多线索，以提高手术成功率。

1 目前国内外指南/共识/科学声明对于RDN推荐的适宜人群

国内外学者在RDN适应证方面经历了不断深入的研究及探索，现汇总国内外指南/共识/科学声明推荐RDN的适宜人群见表1。

2 目前国内外指南/共识/科学声明中对RDN建议排除的人群

中国专家科学声明［3］表明RDN需要排除单侧或双侧肾动脉结构不适宜手术的患者（肾动脉狭窄＞50%、肾动脉瘤、肾动脉畸形、肾动脉纤维肌发育不良）、肾移植患者、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜40 mL/（min·1.73 m2）、6个月内有心血管事件（稳定或不稳定型心绞痛、心肌梗死）或脑血管事件（脑卒中、脑血管意外、短暂性脑缺血发作）发生的患者、年龄＜18岁的患者、未治疗的严重的心脏瓣膜病的患者等。荷兰共识［5］还要求排除继发性高血压。

3 选择RDN适宜人群的预测因子

3.1 交感神经兴奋性

交感神经兴奋性高的高血压患者理论上是RDN的理想人群。肾交感神经系统在血压调节中起着重要的作用。肾交感传入神经激活，可导致血浆去甲肾上腺素分泌增加，引起外周血管收缩、心肌收缩力增强，刺激血管平滑肌细胞增殖，加重高血压诱导的左心室肥厚，并导致心肾损伤；肾交感传出神经激活，导致肾素分泌增加，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS），肾血流量减少进而降低eGFR，增加肾小管钠-水重吸收，导致水钠潴留、血容量增加，还会导致外周血管收缩，进一步引起血压升高［9］。RDN同时阻滞肾交感神经传出及传入神经纤维。消除肾脏的传出神经纤维，可减轻交感神经过度激活引起的肾动脉收缩，阻止RAAS的过度激活，缓解水钠潴留；消除肾脏的传入神经纤维，破坏兴奋性肾反射通路，打破恶性循环，减轻血管重构，从而起到控制高血压发生、发展的作用［10］。交感神经兴奋性高主要表现为心率偏快、血压偏高、基础体温偏高、易出汗、头晕、头痛、气短等症状，交感神经兴奋性高的高血压患者对可乐定比较敏感，因此，对可乐定敏感的患者RDN术后效果也较好［11］。

3.2 心率

心率是各种心血管和非心血管疾病（包括普通人群、高血压、脑卒中、心肌梗死、心力衰竭等）心血管结局的预测因子，高静息心率与心血管疾病的发生率和死亡率密切相关。SPYRAL HTN-OFF MED研究［12］显示，与假手术患者相比，RDN术后患者在3个月时的平均和最小晨间心率显著降低，基线心率高于中位数（73.5 次/min）的RDN术后患者平均动态血压显著降低，而基线心率低于中位数的RDN术后患者血压变化不显著。

3.3 基础血压

基础血压越高，RDN降压效果越显著［13］。过去几十年，RDN 的主要适应证是难治性高血压，因此，几乎每一项RDN试验都将血压作为终点，在几乎所有对照试验、非对照试验或假对照试验中，RDN治疗后均发现血压显著降低，且基线血压越高，RDN的效果越理想［14］。因此，基础血压可作为RDN术后效果的预测因子。

3.4 年龄

中国专家科学声明［3］表明年龄＜18岁不建议行RDN，可能考虑到未成年人生长发育还未成熟。目前未发现接受治疗的患者的年龄本身对RDN的成功具有良好的预测价值。有报道认为，65岁以上人群接受RDN可以带来收缩压平均下降10 mmHg（1 mmHg=0.133 3 kPa），心血管事件发生率下降25%，冠心病患病率下降20%，卒中发生率下降25%和心力衰竭发生率下降30%的心血管结局获益。但随着年龄的增长，血管逐渐老化和僵硬，肾交感神经活性标志物——去甲肾上腺素的分泌减少，所以，年龄越大的患者可能对RDN的反应越差。在HTN-3研究［15］中，与对照组相比，年龄≥65岁的亚组行RDN治疗效果不如年龄＜65岁的亚组。但是，在GSR研究［16］中，年龄＜65岁的人群降压幅度并没有年龄≥65岁的人群显著，这与GSR研究控制了基线心血管风险有关。

3.5 性别差异

男女之间交感神经兴奋性是有差异的，男性难治性高血压的发病率高于女性，参与RDN试验的女性占23%～41%［15］，但RDN的治疗效果似乎与性别无关。

3.6 体重指数

体重指数（body mass index，BMI）及腹部肥胖与RDN术后反应的关系缺乏一致性。肥胖者一般交感神经过度活跃，患有顽固性高血压的肥胖患者可能是RDN治疗的理想对象，但肥胖可增加术中和术后并发症的发生率［17］。在两项小样本的试验［18-19］中发现，较高的BMI是RDN反应性的预测指标。也有研究［20］表明，肥胖似乎是RDN无反应性的预测因素。这些研究的样本量均较小，且肥胖的患者普遍年龄偏小，混杂因素的存在最终会影响研究结论。

3.7 肾素及醛固酮

RAAS在血压调节中起着关键作用。在某些动物模型中，RDN显著降低血浆肾素活性（plasma renin activity，PRA）和醛固酮水平。Mahfoud等［21］在随机对照试验中排除药物等混杂因素影响后发现，RDN术后3个月PRA和醛固酮水平同样显著降低，对于基线PRA≥0.65 ng/（mL·h）的患者，RDN组3个月时诊室和24小时动态收缩压下降得更明显，显著的差异在术后2周就已经表现出来了。原发性醛固酮增多症必然是优先治疗肾上腺腺瘤及增生，对于排除肾上腺腺瘤及增生后醛固酮、肾素异常能否成为RDN术后效果的预测因子，仍然需要进一步研究。

3.8 动脉僵硬度

主动脉脉搏波传导速度（pulse wave velocity，PWV）与RDN降压疗效相关，PWV增高，RDN的反应性降低。侵入性脉搏波传导速度（invasive pulse wave velocity，iPWV）是RDN后血压反应的独立预测因子［22］。Fengler等［23］对80例患者在RDN前测量了iPWV，3个月后发现低iPWV患者的24小时动态收缩压和白天收缩压分别降低（13.6±9.8）mmHg和（14.7±10.6）mmHg，而高iPWV患者的24小时动态收缩压和白天收缩压分别降低（6.2±13.3）mmHg和（6.3±12.8）mmHg（P<0.001）。iPWV升高通常与血管重构进展和弹性缓冲功能丧失有关，iPWV越高，交感神经活性对血压升高的贡献就会越弱，反而生物力学因素对高血压的贡献占主导作用，这使得RDN后血压降低的可能性越小。由于侵入性操作会阻碍iPWV在一般人群中的应用，非侵入性措施如颈动脉-股动脉脉搏波传导速度（carotid-femoral pulse wave velocity，cPWV）、磁共振成像衍生的动脉硬化标志物，如升主动脉扩张性（ascending aortic distensibility，mAAD）和动脉总顺应性（total arterial compliance，mTAC）在真实世界中会更有价值。Fengler等［23］发现mAAD对RDN后血压降低有预测价值，cPWV和mTAC不能预测血压降低的程度。

3.9 糖代谢

交感神经活性升高与胰岛素敏感性改变有关［24］，因此，RDN可能有助于改善高交感神经活性过度驱动患者的葡萄糖代谢。一项针对50例患者的研究［25］发现，RDN术后葡萄糖代谢和胰岛素敏感性发生了显著变化。值得注意的是，这些患者中被诊断为糖尿病的为40%，糖耐量受损的为36%。但一项小型前瞻性试验［26］的29例代谢综合征患者在随访12个月后，没有发现胰岛素敏感性有任何变化。胰岛素抵抗或糖尿病患者RDN术后降压效果是否更好，糖代谢指标能否成为RDN预测因子，仍需要更多的研究证实［27］。

3.10 eGFR

由于肾血流量受交感神经的控制，RDN理论上具有肾脏保护的作用，研究［28］表明RDN术后对eGFR没有明显影响，随着血压的降低，蛋白尿随之减轻。考虑到肾安全性，eGFR＜40 mL/（min·1.73 m2）不适宜RDN治疗。来自SYMPLICITY的数据［29］表明，与肾功能正常的患者相比，eGFR＞40 mL/（min·1.73 m2）的慢性肾脏病患者RDN术后的降压效果更为显著。eGFR作为RDN疗效预测因子的文献报道大多集中在70～90 mL/（min·1.73 m2），eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）的报道较少，且均为SYMPLICITY研究的子研究，故单纯选择eGFR＞40 mL/（min·1.73 m2）患者进行RDN证据级别并不高，可能会一定程度上扩大RDN适宜人群。

3.11 阻塞性睡眠呼吸暂停

阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）被认为是高血压的危险因素，也是导致抗高血压药耐药性的主要原因之一。间歇性缺氧、高碳酸血症、化学反射改变和反复觉醒导致的交感神经系统激活被认为是OSA与血压升高的关键机制［30］，因此OSA患者被认为是一个有希望从RDN中受益的群体。2011年Witkowski等［31］在一项小型开放的非随机队列研究中发现，RDN术后6个月除了血压下降，呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）随之下降，OSA的临床表现也明显改善，RDN术后血压反应性也更好。但Korostovtseva等［32］在一项随访了3年的前瞻性队列研究中发现，AHI、氧饱和度下降指数、低氧血症负荷均增加，OSA进一步加重，考虑与患者未接受持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）及疾病本身的进展有关。Kiuchi等［33］发现RDN术后使用CPAP与单独使用CPAP相比，表现出更大程度的AHI降低。但一项SYMPLICITY子研究［34］表明，对于睡眠呼吸暂停综合征患者施行RDN，疗效无明显差异。结论的差异与纳入的OSA患者是否合并肥胖、慢性肾脏病、2型糖尿病等基线资料有关。

为了便于总览目前文献和指南/共识中提到的预测因子，将相关推荐等级罗列在表2中。

4 结语

依据现有的国内外循证医学证据，较为可靠的筛选方法是直接刺激肾传入神经来评价升压神经和降压神经效果，或者通过反射反应进行间接测试，例如精神压力测试、直立倾斜试验、等长运动等。另外，也可采用被动监视肾脏神经的影响、自发肾交感神经交通测试、压力流量监测等筛选合适的患者。临床实践中目前建议用心率、年龄、基线血浆肾素水平、高血压程度、抗交感神经药物试验等评估全身的交感神经活性，高龄、平均心率慢、动脉顺应性差、单纯收缩期高血压等患者可能对RDN反应差。未来需要推行更合理的控制混杂因素影响的研究，期待推出预测因子评分，筛选合适的高血压患者，提高RDN手术的成功率。

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通信作者：程康，E-mail：chengkang75@126.com