恩替卡韦联合异甘草酸镁注射液对慢性乙型肝炎患者肝功能和肝纤维化的影响

【摘要】目的 分析慢性乙型病毒性肝炎（CHB）患者应用异甘草酸镁注射液联合恩替卡韦治疗的效果，以及对其肝功能、肝纤维化指标的影响。方法 选取盐城市亭湖区人民医院于2020年5月至2023年5月收治的CHB患者78例，以随机数字表法分为两组。对照组（39例）患者行恩替卡韦治疗，观察组（39例）患者行异甘草酸镁联合恩替卡韦治疗。两组患者均持续治疗3个月。比较两组患者治疗后的临床疗效，治疗前后肝功能指标，治疗后丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率、乙型肝炎e抗原（HBeAg）及乙型肝炎病毒（HBV）-DNA转阴率，以及治疗前后肝纤维化指标水平。结果 治疗后观察组患者临床总有效率高于对照组；治疗后两组患者血清总胆红素（TBiL）、ALT、天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平均较治疗前降低，且观察组均低于对照组；治疗后观察组患者ALT复常率、

HBV-DNA及HBeAg转阴率均高于对照组；治疗后两组患者血清Ⅲ型前胶原、层黏连蛋白及透明质酸水平均较治疗前降低，且观察组均低于对照组（均P<0.05）。结论 在CHB患者的治疗中，应用异甘草酸镁与恩替卡韦的联合治疗效果显著，可增强抗病毒作用，有效抑制HBV的复制，减轻肝组织损伤，并抑制肝纤维化，促进患者肝功能的恢复。

【关键词】慢性乙型病毒性肝炎 ; 异甘草酸镁 ; 恩替卡韦 ; 肝纤维化

【中图分类号】R512.6 【文献标识码】A 【文章编号】2096-3718.2024.19.0026.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.19.009

在多因素的联合推动下，慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）已发展为我国常见且普遍的传染性疾病。研究表明，CHB以母婴、血液、性接触为主要传播途径，在我国约有10%的人群携带有乙型肝炎病毒（HBV）[1]。CHB会攻击免疫系统而损害肝脏，且病情加重会导致患者出现恶心、腹部胀痛、肝区疼痛等症状，最终会导致肝硬化甚至肝癌[2]。因此，临床治疗CHB的核心目标在于抑制HBV病毒活性、缓解肝细胞炎症反应及抑制肝纤维化，最大限度地降低患者的肝硬化和肝癌发生风险。恩替卡韦是高效的抗病毒药物，可抑制HBV的DNA合成，降低病毒载量，减轻肝脏炎症。但恩替卡韦半衰期较短，对肝脏无保护作用，长期服用易引起患者肝、肾损伤，且单独治疗无法清除受感染肝细胞内的共价闭合环状DNA，其效果欠佳[3]。因此，治疗CHB时需要将抗病毒药物与护肝类药物联合应用以提高疗效。异甘草酸镁是甘草酸的一种异构体，具有抗炎、抗氧化、保护肝细胞等作用，其注射液作为一种肝细胞膜保护剂，在治疗慢性肝损伤方面具有独特优势，可有效抑制肝组织纤维化和减轻炎症反应，促进患者肝功能恢复[4]。基于此，本研究选取盐城市亭湖区人民医院收治的78例CHB患者，旨在分析在恩替卡韦治疗的同时，联合应用异甘草酸镁治疗的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年5月至2023年5月盐城市亭湖区人民医院收治的CHB患者78例，以随机数字表法分为两组。对照组（39例）患者中男、女性分别为23、16例；病程2～10年，平均（6.47±1.66）年；年龄23～50岁，平均（36.45±5.69）岁。观察组（39例）患者中男、女性分别为25、14例；病程3～10年，平均（6.59±1.25）年；年龄22～50岁，平均（36.33±5.74）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），组间具有可比性。纳入标准：⑴符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019版）》 [5]中关于CHB的诊断标准；⑵经相关检查后确诊；⑶治疗前3个月内未接受过相关治疗。排除标准：⑴患有恶性肿瘤；⑵对本研究中使用的药物过敏；⑶患有药物性肝病；⑷患有免疫性疾病；⑸患有丙型或丁型病毒性肝炎。本研究经盐城市亭湖区人民医院医学伦理委员会批准（批准号20200115），且患者及其家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组患者接受马来酸恩替卡韦片（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20120039，规格：0.5 mg/片）治疗，0.5 mg/次，1次/d。在对照组的基础上，观察组患者联合静脉滴注100 mg异甘草酸镁注射液（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20051942，规格：10 mL∶50 mg/支）+250 mL 5%葡萄糖注射液，

1次/d。两组患者均治疗3个月。

1.3 观察指标 ⑴临床疗效。治疗后上腹不适、食欲减退、肝区痛等症状基本消失，HBV-DNA转阴，肝功能指标恢复正常判定为显效；上腹不适、食欲减退、肝区痛等症状有所缓解，HBV-DNA水平下降，肝功能指标出现改善判定为有效；临床症状、肝功能指标、HBV-DNA水平无明显改善判定为无效[6]。总有效率=显效率+有效率。⑵肝功能。治疗前后，采集患者清晨空腹静脉血5 mL，离心（3 000 r/min，10 min）取上层血清，应用全自动生化分析仪[东芝医疗系统（中国）有限公司，型号：Accute TBA-40FR]检测血清总胆红素（TBiL）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平。⑶临床治愈指标。①ALT复常率：治疗后，采集血样与处理方法同⑵，应用全自动生化分析仪测定患者血清ALT，计算ALT复常率。ALT复常：男性为9～50 U/L，女性为7～40 U/L。②HBeAg转阴率：治疗后，采集血样与离心处理方法同⑵，应用酶联免疫吸附法检测血清HBeAg水平，并计算转阴率。HBeAg转阴：HBeAg检测结果为阴性，出现乙型肝炎e抗体。③HBV-DNA转阴率：治疗后，采集血样方法同⑵，应用实时定量聚合酶链式反应检测血液HBV-DNA水平，并计算转阴率。治疗过程中患者的HBV-DNA水平持续下降，至检测不到后判定为HBV-DNA转阴。⑷肝纤维化指标。治疗前后，采集血样与离心处理方法同⑵，应用化学发光法检测血清Ⅲ型前胶原（PC Ⅲ）、层黏连蛋白（LN）、透明质酸（HA）水平。

1.4 统计学方法 应用SPSS 28.0统计学软件处理数据，计数资料以[例（%）]表示，两组间比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验；计量资料经S-W检验证实符合正态分布且方差齐，以（ x ±s）表示，组间比较采用独立样本 t检验，治疗前后比较采用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 观察组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 两组患者肝功能指标比较 两组患者治疗后肝功能指标水平均较治疗前降低，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表2。

2.3 两组患者临床治愈指标比较 观察组患者临床治愈指标水平均高于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表3。

2.4 两组患者肝纤维化指标比较 两组患者治疗后肝纤维化指标均较治疗前降低，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表4。

3 讨论

CHB是临床上常见的一种传染病，较难治愈。当机体感染HBV后，病毒会进入肝细胞并开始复制，而患者的免疫系统难以完全清除病毒，导致病毒持续存在，并引发肝脏炎症和肝纤维化，常伴有肝区疼痛、恶心等症状，影响患者生活质量。目前，临床上治疗CHB主要是通过抑制病毒复制来控制疾病进展，以核苷酸类、干扰素等药物为主。恩替卡韦作为鸟嘌呤核苷类似物，能够抑制HBV复制，延缓肝纤维化进程，进而降低肝癌的发生风险，目前已被广泛应用于治疗CHB。但单一应用恩替卡韦治疗CHB的效果不甚理想，停药后易复发，而长期服用则易导致病毒产生耐药性，且恩替卡韦是处方药，价格相对较高，长期治疗会对患者造成较大的经济负担[7]。

甘草类药物作为常用的保肝、降酶类药物，对延缓患者肝脏病变、调节免疫系统有积极影响，且安全性较好。异甘草酸镁是从甘草中提取的活性成分，具有抗炎、抗氧化、调节免疫、稳定细胞膜、抗病毒等多重生物活性，且起效迅速、半衰期长、应用范围广、不良反应较少，其肝脏靶向性较高，42de0015feddf3d8b2f0e16b16f0a22ef732353c0e2d62f751a65caa84f8ba23在防治肝损伤方面的优势更显著[8]。在CHB的治疗中，应用异甘草酸镁能够促使血清转氨酶水平下降，减轻患者的肝脏炎症，减少肝细胞坏死，并增强肝脏的解毒能力，从而改善肝功能。本研究中，观察组患者临床总有效率高于对照组，这提示相较于单一恩替卡韦用药，联合异甘草酸治疗CHB能够提高治疗效果。分析原因为，恩替卡韦是一种强效的抗病毒药物，能阻断病毒DNA合成，有效抑制HBV复制，减少机体HBV的数量，进而减轻肝脏的炎症反应和损伤。此外，异甘草酸镁通过降低血清转氨酶水平、保护肝细胞膜、促进肝细胞再生等多种途径减轻肝脏炎症反应，改善肝脏微循环[9]。因此，恩替卡韦和异甘草酸镁之间发挥协同效应，联合使用能够增强抗病毒、抗炎及保肝作用，提高治疗效果。

HBV病毒感染会引发患者肝脏炎症和肝纤维化，导致肝细胞损伤和肝功能障碍，进而导致患者血清TBiL、ALT、AST水平异常升高。本研究结果显示，治疗后观察组患者肝功能指标均低于对照组，这提示在恩替卡韦的基础上，联合异甘草酸镁可有效改善CHB患者的肝功能。分析其原因为，HBV快速复制会引发肝损伤，而恩替卡韦可阻断病毒DNA正链合成，终止DNA链的延伸过程，有效阻止HBV的复制，并抑制逆转录酶活性，降低血清中HBV病毒载量，减轻肝细胞损伤[10]；同时联合异甘草酸镁保护肝细胞，抑制转氨酶活性，发挥抗氧化作用，减轻D-氨基半乳糖对肝细胞的损伤，抑制肝细胞坏死和凋亡，促进肝功能恢复[11]。

血清ALT水平异常可反映肝细胞损伤程度，HBV-DNA与HBeAg是反映病毒活性的重要指标；慢性肝病患者的肝细胞持续受损后会导致细胞外基质的沉积，还伴随着多种细胞因子的异常表达，这一过程会导致肝纤维化，其中血清HA、LN及PCⅢ均为肝纤维化过程中的产物，其表达水平升高反映了肝纤维化的进展。本研究中，治疗后观察组患者临床治愈指标水平均高于对照组，且肝纤维化指标均低于对照组，这提示在CHB患者的治疗中，应用恩替卡韦与异甘草酸镁可有效抑制HBV病毒活性，减轻炎症反应对肝细胞的损伤，抑制肝纤维化。分析其原因为，恩替卡韦能够转化成三磷酸盐形式，竞争性地抑制HBV的DNA聚合酶结合底物，有效抑制病毒聚合酶的活性，阻断病毒DNA的合成过程，有助于改善机体免疫功能，促进血清HBeAg的清除；还能够抑制炎症因子激活肝内星状细胞，减少胶原细胞外基质的沉积，从而延缓肝纤维化，降低肝硬化发生风险[12]。异甘草酸镁不仅能够保护肝细胞膜，抑制血清ALT水平的升高，改善肝功能，还能促使一氧化氮水平下降，清除氧自由基，发挥抗氧化作用，减轻肝细胞的损伤和炎症细胞浸润，进而减轻肝组织的炎症反应和纤维化程度，预防免疫性肝损伤[13]。同时，异甘草酸镁药物的半衰期长达24 h，对肝脏组织具有高靶向性，能够在患者体内长时间保持有效浓度，更持久地控制肝脏炎症反应，并有助于增强恩替卡韦药物抗病毒的活性，调节机体免疫功能，促进患者肝功能恢复，从而有效改善肝纤维化[14-15]。因此，在恩替卡韦治疗CHB的基础上，联合异甘草酸镁可有效抑制HBV活性，提高血清HBeAg清除率，控制肝纤维化进展，有助于患者肝功能恢复。

综上，异甘草酸镁联合恩替卡韦治疗CHB的效果显著，可增强抗病毒作用，并减轻肝细胞损伤和抑制肝纤维化，有助于改善患者肝功能。但本研究仍存在一定的局限性，未考察炎症反应指标、不良反应发生情况等，后续应针对相应不足深入研究。

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