双歧杆菌三联活菌散对乙型肝炎肝硬化患者肝纤维化和肠道菌群的改善作用

【摘要】目的 探讨双歧杆菌三联活菌散治疗乙型肝炎肝硬化的疗效及对患者血清Ⅲ型前胶原肽（PⅢP）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、胆碱酯酶（CHE）、肠道菌群的影响。方法 选取公安县人民医院2021年10月至2023年10月收治的83例乙型肝炎肝硬化患者，以随机数字表法分为对照组（41例，采用抗病毒、保肝等常规治疗）和观察组（42例，双歧杆菌三联活菌散联合常规治疗）。两组患者均连续治疗3个月。比较两组患者治疗后的临床疗效，治疗前后肝功能与肝纤维化指标、肠道菌群，以及治疗期间不良反应发生情况。结果 治疗后观察组患者临床疗效高于对照组；与治疗前比，两组患者治疗后血清CHE含量及双歧杆菌、拟杆菌数量均升高，观察组均高于对照组，血清PⅢP、Ⅳ-C水平及肠球菌数量均降低，观察组均低于对照组（均P<0.05）；两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 在应用常规药物治疗的同时，联合双歧杆菌三联活菌散治疗乙型肝炎肝硬化的效果显著，可有效调节患者的肠道菌群，延缓肝纤维化进程，且安全性良好。

【关键词】乙型肝炎肝硬化 ; 双歧杆菌三联活菌 ; 肝纤维化 ; 肠道菌群

【中图分类号】R657.3+1 【文献标识码】A 【文章编号】2096-3718.2024.19.0139.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.19.044

肝硬化是多种肝脏疾病进展至终末期的主要表现，其中乙型肝炎病毒感染是导致肝硬化发生的重要原因。乙型肝炎肝硬化患者早期无明显症状特征，病情进展可导致患者出现腹水、门静脉高压等症状，若不及时干预，可导致肝性脑病、上消化道出血、肝肾综合征等严重并发症，对患者身体健康和日常生活造成严重困扰。目前，临床多采用抗炎、护肝、抗病毒等药物治疗乙型肝炎肝硬化，其中复方甘草酸苷具有抗炎、免疫调节、促进肝细胞增殖等功效；恩替卡韦是抗病毒药物，可抑制病毒复制，改善肝功能，但上述药物治疗难以有效抑制肝纤维化，且对肠道微生态的改善效果欠佳，整体疗效不甚理想[1]。双歧杆菌三联活菌散属于微生态制剂，其进入机体后可增加肠道内乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌数量，调节肠道菌群平衡，并保护肠黏膜，增强肠道屏障功能，进而改善乙型肝炎引起的肠道紊乱[2]。基于此，本研究旨在探讨双歧杆菌三联活菌对患者肝纤维化、肠道菌群的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取公安县人民医院2021年10月至2023年10月收治的乙型肝炎肝硬化患者83例，以随机数字表法分组。对照组（41例）患者中男、女性分别为25、16例；病程1～5年，平均（2.34±0.31）年；

Child-Pugh分级[3]：A、B、C级分别为25、9、7例；年龄28～68岁，平均（46.51±4.52）岁。观察组（42例）患者中男、女性分别为27、15例；病程1～6年，平均（2.32±0.30）年；Child-Pugh分级：A、B、C级分别为24、10、8例；年龄28～70岁，平均（46.49±4.45）岁。比较两组患者一般资料，差异无统计学意义（P>0.05），组间可比。纳入标准：⑴符合《肝硬化诊治指南》[4]中的相关诊断标准；⑵经影像学检查确诊；⑶近期未接受微生态制剂、抗病毒等药物治疗。排除标准：⑴对本研究相关药物过敏；⑵其他类型肝硬化；⑶合并恶性肿414ad1255d6ef2d46a48c72ee23a167bb9b6e54f5712f6c6af9d4bc371bbaa6b瘤；⑷伴有其他肝脏疾病等；⑸心脏、肾脏等脏器功能异常。本研究经公安县人民医院医学伦理委员会审批，且患者及家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 患者均接受纠正电解质紊乱、营养饮食等基础治疗，并嘱其注意休息。对照组在此基础上采用抗病毒、保肝等常规治疗，将120 mg注射用复方甘草酸苷（黑龙江省格润药业有限责任公司，国药准字H20080018，规格：甘草酸苷40 mg+甘氨酸400 mg+盐酸半胱氨酸20 mg/支）与1.2 g注射用还原型谷胱甘肽（福安药业集团湖北人民制药有限公司，国药准字H20183087，规格：0.6 g/支）加入250 mL 0.9%氯化钠注射液中，行静脉滴注，1次/d；口服恩替卡韦片（浙江华海药业股份有限公司，国药准字H20203081，规格：0.5 mg/片）治疗，0.5 mg/次，1次/d。观察组在对照组的基础上，加用双歧杆菌三联活菌散（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字S10970105，规格：1 g/粒）口服治疗，2 g/次，3次/d。两组患者均治疗3个月。

1.3 观察指标 ⑴临床疗效。治疗后，纳差、乏力、腹胀等症状显著缓解，肝功能指标下调幅度>50%判定为显效；临床症状有改善，肝功能指标下调幅度≤50%判定为有效；临床症状，肝功能指标均未改善或加重判定为无效[4]。总有效率=显效率+有效率。⑵肝功能与肝纤维化。于治疗前后，抽取两组患者晨起空腹肘静脉血5 mL，离心（3 000 r/min，10～11 min）取上层血清，以放射免疫法检测血清Ⅲ型前胶原肽（PⅢP）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）水平，以丁酰硫代胆碱底物法检测血清胆碱酯酶（CHE）水平。⑶肠道菌群。于治疗前后，采集两组患者1 g新鲜粪便，稀释成匀浆后在培养基上接种、培养，应用活菌平板计数法测定肠球菌、双歧杆菌、拟杆菌数量。⑷不良反应。记录治疗期间两组患者不良反应（头痛、头晕、皮疹等）发生情况。不良反应总发生率为各项发生率之和。

1.4 统计学方法 采用SPSS 26.0统计学软件处理数据，计数资料以[例（%）]表示，组间比较行χ2检验，等级资料采用秩和检验；计量资料经S-W法检验证实均符合正态分布，以（ x ±s）表示，组间比采用独立样本t检验，组内治疗前后采用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 治疗后，观察组临床疗效高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 两组患者肝功能与肝纤维化指标比较 与治疗前比，两组患者治疗后血清CHE水平均升高，观察组均高于对照组，血清PⅢP、Ⅳ-C水平均降低，观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表2。

2.3 两组患者肠道菌群比较 与治疗前比，两组患者治疗后双歧杆菌、拟杆菌均升高，观察组均高于对照组，肠球菌数量降低，观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表3。

2.4 两组患者不良反应比较 比较两组患者不良反应发生，差异无统计学意义（P>0.05），见表4。

3 讨论

乙型肝炎肝硬化的发病机制较复杂，且影响因素较多，病毒感染、免疫失调、遗传因素等均会在一定程度上增加乙型肝炎肝硬化的发生风险，是临床上的研究热点之一[5]。目前尚无可以完全根治乙型肝炎肝硬化的特效药，因此，临床上以延缓病情进展为主要治疗手段。恩替卡韦属于核苷类似物，进入体内后磷酸化成三磷酸盐，可抑制乙型肝炎病毒，复方甘草酸苷含有保肝成分，可改善患者肝功能，两者联合用药对乙型肝炎肝硬化患者的临床症状有一定的缓解作用。然而，乙型肝炎会导致患者的肠道菌群失衡，造成致病菌含量增加，改变肠黏膜的通透性，导致患者肠道营养消化和吸收功能减弱，加重患者肝损伤，进而影响肝纤维化进程，此时应用常规药物治疗对肠道菌群的改善作用并不理想[6]。因此，需要采用多元化的治疗方案以提高对乙型肝炎肝硬化的治疗效果。

双歧杆菌三联活菌散是由嗜酸乳酸杆菌、长型双歧杆菌等多种有益菌组成，能够与肠道黏膜接触位点结合，抑制有害菌增殖，增加肠道内有益菌的数量，调节患者的肠道菌群平衡，并改善肠道菌群质量，增强机体防御能力，还能够降低肝性脑病、肝肾综合征等并发症的发生风险[7]。乙型肝炎肝硬化患者的肝脏受损，其肝细胞再生能力受到抑制，会引起纤维组织增生，促使细胞外基质合成，导致肝纤维化，加剧肝细胞损伤，会影响CHE的合成过程，导致其表达水平下降；PⅢP、Ⅳ-C是肝纤维化过程中合成的物质，其表达水平越高，表明肝纤维化程度越重。本研究中，观察组患者血清CHE水平高于对照组，PⅢP、Ⅳ-C水平低于对照组，这提示乙型肝炎肝硬化患者经双歧杆菌三联活菌散治疗的效果显著，可有效延缓其肝纤维化进程。分析其原因为，肠道菌群能够调节免疫系统，其比例失调与多种消化系统疾病的发展过程密切相关。而双歧杆菌三联活菌散进入肠道后，可调节菌群分布，提高有益菌的比例，能够促进肠道生物屏障的形成，抑制肠道细菌内毒素的分泌，有助于恢复肠道黏膜功能，并促进维生素的合成，增强机体免疫力，进而减轻肝纤维化、炎症等对肝脏的损伤，延缓肝纤维化进程，改善肝功能[8]。同时，肠道内有益菌数量的增加，能够与肠道内多种有害菌群形成竞争，有助于维持肠道微生态的平衡；还能够为机体提供多种维生素和微量元素，促进患者免疫功能恢复，增强对病毒的清除效果，提高治疗疗效。

本研究中，两组患者治疗后双歧杆菌、拟杆菌均高于对照组，肠球菌数量低于对照组，这提示乙型肝炎肝硬化患者经双歧杆菌三联活菌散治疗，可有效调节肠道菌群，增加患者肠道内有益菌的数量，并抑制有害菌的增殖。分析其原因为，乙型肝炎患者的肝脏受损，其胆汁分泌异常，会影响肠道蠕动，导致肠道内有害菌大量增殖，造成肠道菌群分布失调，最终引起肠道紊乱。而双歧杆菌三联活菌散可直接补充肠道有益菌，并维持肠道内酸性环境，诱导厌氧菌增殖，增加有益厌氧菌的数量；同时，在磷壁酸作用下与肠黏膜上皮细胞进行结合，调节菌群稳定，促进肠黏膜生物屏障的修复，降低肠道黏膜通透性，阻止细菌移位，减少肠源性内毒素分泌，减轻其对肝脏造成的损伤，进而提高治疗效果，促进病情好转[9]。本研究中，比较两组患者不良反应总发生率，差异无统计学意义，这提示乙型肝炎肝硬化患者经双歧杆菌三联活菌散治疗不会增加不良反应的发生，安全性良好。分析原因可能为，双歧杆菌三联活菌散能够产生非特异性免疫因子，提高患者免疫力，有助于减轻肝脏负担，增强抗病毒作用，因而不会显著增加不良反应的发生风险[10]。然而部分患者服用后可能会影响头部血液循环，进而导致头晕、头痛等症状，或对该药物过敏，导致皮疹，但通常程度较轻，短时间内即可缓解。

综上，乙型肝炎肝硬化患者经双歧杆菌三联活菌散治疗的效果显著，可有效调节其肠道菌群，延缓肝纤维化进程，且安全性良好。但本研究仍存在一定的局限性，未充分考察长期疗效、炎症反应等，后期需完善相关设计，并开展大样本量、多中心研究。

参考文献

罗万蓉， 蒋香梅， 邬碧波， 等. 肠道菌群强化改善方案对乙肝肝硬化患者肝纤维化程度、肠道通透性指标及炎性细胞因子的影响[J]. 肝脏， 2019， 24（2）： 178-181.

段红岩. 微生态制剂联合抗病毒治疗对乙肝肝硬化患者免疫功能及肝纤维化指标的影响[J]. 河北医学， 2019， 25（11）： 1861-1865.

马维娟，许建明，胡静，等. 肝硬化患者肠道粘膜通透性及其与Child-Pugh分级相关性的研究[J]. 中华疾病控制杂志， 2015， 19（4）： 411-414.

中华医学会肝病学分会. 肝硬化诊治指南[J]. 中华肝脏病杂志， 2019， 27（11）： 846-865.

张露， 范志芳， 刘殿武， 等. 1990—2016年中国乙型肝炎引起的肝硬化及其他慢性肝病疾病负担变化趋势分析[J]. 中华流行病学杂志， 2020， 41（2）： 173-177.

余麟，马月秋， 伍晓梅， 等. 肠道菌群失衡在乙型肝炎肝硬化进展中作用的研究进展[J]. 国际消化病杂志， 2024， 44（2）： 84-87， 112.

田水林， 施琳， 张显涛， 等. 双歧杆菌三联活菌胶囊对乙型肝炎肝纤维化的改善作用[J]. 肝脏， 2019， 24（4）： 469-470.

那妍， 娄宪芝. 微生态制剂联合恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化的临床疗效[J]. 中国医科大学学报， 2020， 49（2）： 144-146， 150.

汪永华， 杨会， 乔昭君， 等. 双歧杆菌三联活菌散联合保肝治疗对乙肝肝硬化肠道菌群及血清内毒素水平的影响[J]. 现代消化及介入诊疗， 2021， 26（6）： 748-751.

赵丘童， 黄涛. 双歧杆菌三联活菌胶囊治疗乙型肝炎失代偿期肝硬化疗效及对肠道菌群、肠黏膜屏障的影响[J]. 现代中西医结合杂志， 2024， 33（9）： 1253-1256， 1302.