基于数据挖掘和网络药理学分析治疗心悸的用药规律

[摘要]目的分析治疗心悸的组方规律及核心药物组合的作用靶点和通路。方法收集2023年3月至2024年3月李亚平治疗心悸的处方，对药物的性、味、归经和功效进行频次统计，利用SPSSModeler18.0和SPSS26.0软件进行药物的Apriori算法、关联规则及聚类分析。检索核心药物成分及疾病靶点，对其治疗心悸作用靶点进行基因本体（geneontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（KyotoEncyclopediaofGenesandGenomes，KEGG）分析。结果共收集中药处方220首，涉及中药192味，累计用药频次3978次，高频药物18味。治疗心悸用药以补虚药、安神药、活血化瘀药为主；药性以温、寒、平为主，药味以甘、苦、辛为主，归经以心、肝、脾经居多。关联规则分析显示，当归、丹参、甘草、麦冬和黄芪等为核心药物。聚类分析显示有3个聚类组合。网络药理学分析显示，药物组合与疾病交集靶点共181个。KEGG分析显示，核心药物治疗心悸主要涉及磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B、缺氧诱导因子-1、丝裂原活化蛋白激酶、白细胞介素-17等信号通路，GO分析显示，共包括1000条GO途径，其中生物过程760条，细胞组分93条，分子功能147条。结论李亚平治疗心悸主张益气通阳、化瘀祛浊、通络安神，强调“双心同调”，心肝同治，兼顾脾胃，核心药物组合可通过多成分、多靶点、多作用途径干预心悸病程，对临床心悸的治疗具有重要意义。

[关键词]心悸；数据挖掘；网络药理学；名医经验

[中图分类号]R256.21[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.25.015

Analysisofmedicationpatternsforpalpitationbasedondataminingandnetworkpharmacology

WUFuping1，BAIXinlan2，WANGYuyin1，SUYingying1，CHENSiyuan1，SHENHui1，LIYaping2

1.TheSecondClinicalSchoolofZhejiangChineseMedicalUniversity，Hangzhou310053，Zhejiang，China;2.DepartmentofTraditionalChineseMedicine，TongdeHospitalofZhejiangProvince，Hangzhou310012，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveToanalyzemedicationpatternsandthetargetsandpathwaysofcoredrugcombinationsintreatmentofpalpitation.MethodsTheprescriptionsofLiYapingfortreatmentofpalpitationfromMarch2023toMarch2024werecollected，andfrequencycountsofdrugs’natureandflavour，channeltropism，andefficacywereperformed.Apriorialgorithm，associationrules，andclusteringanalysiswerecarriedoutusingSPSSModeler18.0andSPSS26.0.Thecoredrugsanddiseasetargetsweresearched，andgeneontology（GO）andKyotoEncyclopediaofGenesandGenomes（KEGG）analysiswereperformedonthetargetsoftheirtherapeuticactionforpalpitation.ResultsAtotalof220prescriptionswerecollected，involving192flavorsoftraditionalChinesemedicines，withacumulativemedicationfrequencyof3978times，and18flavorsofhigh-frequencymedicines.Themedicinesweremainlytonics，sedative，andpromotingbloodcirculationforremovingbloodstasis.Thedistributionofmedicinalpropertiesweremainlywarm，coldandflat.Themedicinalflavorsweremainlysweet，bitterandpungent，andchanneltropismweremostlyheart，liverandspleenchannel.AssociationruleanalysisshowedthatRadixAngelicaeSinensis，RadixetRhizomaSalviaeMiltiorrhizae，RadixetRhizomaGlycyrrhizae，RadixOphiopogonis，andRadixAstragaliwerethecoredrugs.Clusteranalysisshowedthattherewas3clustercombinations.Inthenetworkpharmacologypart，therewere181targetsintersectedbydrugcombinationsanddiseases.KEGGanalysisshowedthatthecoredrugsforpalpitationmainlyinvolvedsignalingpathwayssuchasphosphoinositide3-kinase/proteinkinaseB，hypoxia-induciblefactor-1，mitogen-activatedproteinkinase，interleukin-17，etc.GOanalysisobtained1000GOpathways，ofwhich760werebiologicalprocesses，93werecellularcomponents，and147weremolecularfunctions.ConclusionInthetreatmentofpalpitation，LiYapingadvocatesbenefitingqiandpromotingyang，removingbloodstasisandeliminatingturbidity，andtranquilizingthemind，emphasizingthe“twoheartsinthesameadjustment”，andtreatingtheheartandliveratthesametime，takingintoaccountthespleenandstomach，andthecombinationofcoremedicinescaninterveneinthecourseofpalpitationthroughmulti-components，multi-targets，andmulti-pathways，whichisofgreatsignificanceforthetreatmentofpalpitationintheclinicalsetting.

[Keywords]Palpitation;Datamining;Networkpharmacology;Famousdoctor’sexperience

心悸以自觉心慌、心中悸动不安、不能自主并伴有心前区异常为主要表现，其给患者身心健康和生命安全带来严重影响[1-2]。西医治疗心悸虽有一定疗效，但存在治疗时间长、不良反应明显、停药后易复发等不足。中医对心悸的研究已有数千年的历史，对治疗心悸具有独特的优势[3-4]。李亚平系浙江省名老中医，从事心血管疾病预防及治疗工作40余载，现对其治疗心悸的门诊处方进行数据挖掘与网络药理学分析。

1资料与方法

1.1一般资料

本研究以李亚平2023年3月至2024年3月出诊处方为来源。纳入标准：①参考《中医内科常见病诊疗指南》[5]，第一诊断符合心悸诊断标准；②均为首诊，就诊记录及病历数据完整；③疗效明确。排除标准：①合并其他严重疾病；②治疗方式为单纯西药或中成药等；③病历数据不完整或医案重复；④疗效不明确。

1.2数据挖掘

根据2020版《中华人民共和国药典：一部》[6]和《中华本草》对纳入的药物名称等进行规范化处理。将患者信息及处方逐一录入Excel2019，双人交叉核对以降低数据录入误差。

1.3网络药理学

采用中药系统药理学数据库和分析平台（traditionalChinesemedicinesystemspharmacologydatabaseandanalysisplatform，TCMSP）等数据库检索药物成分和靶点，成分筛选条件设置为口服生物利用度（oralbioavailability，OB）≥30%，类药性（druglikeness，DL）≥0.18。疾病靶点采用GeneCards、TTD、OMIM、Disgenet数据库检索，关键词为“palpitation”。采用Venny2.1.0绘制Venn图。将成分、交集靶点、疾病相对应，构建药物-成分-交集靶点网络图。对交集靶点进行蛋白交互分析，构建蛋白质-蛋白质相互作用（protein-proteininteraction，PPI）网络。采用DAVID数据库对交集靶点进行基因本体（geneontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（KyotoEncyclopediaofGenesandGenomes，KEGG）分析。

1.4统计学方法

采用Excel2019统计中药使用频次，采用SPSS26.0软件对高频中药（使用频次≥65次）进行聚类分析，使用SPSSModeler18.0软件对核心中药进行关联规则分析并进行可视化绘图。

2结果

2.1中药频次统计

本研究共纳入心悸患者220例，中药处方220首，涉及中药192味，累计频次3978次，高频中药18味，见表1。

2.2中药性、味、归经、功效统计

治疗心悸用药药性以温、寒、平为主，药味以甘、苦、辛为主，归经主要为心、肝、脾经，以补虚药、安神药、活血化瘀药为主，见图1～图4。

2.3高频中药关联规则分析

利用Apriori算法对纳入处方进行关联规则分析，设置最小置信度为90%，最小支持度为30%，最大前项数=2。依照支持度降序排列，前20位中药组合见表2。

2.4中药的复杂网络分析

利用SPSSModeler18.0对中药进行复杂网络分析，设置最大链接数为80，<15为弱链接，≥35为强链接，得到由29味药组成的复杂网络图；甘草-麦冬、丹参-麦冬、当归-丹参关联最强，见图5。

2.5高频中药的聚类分析

当截距为22时，可聚为3类，得到3个核心处方，C1：苦参、甘松、龙骨、牡蛎、麦冬、甘草、当归、黄芪、丹参、酸枣仁、桂枝；C2：远志、合欢皮、太子参、五味子、生地黄；C3：降香、地龙，见图6。

2.6网络药理学分析

基于关联规则及药物使用频次，确定核心药物组合为麦冬-丹参-甘草-黄芪-龙骨-当归-苦参-甘松（统称为“核心组合”）。数据库搜索核心组合药物获取活性成分和靶点，去重后核心组合共获得198个有效活性成分和496个药物潜在作用靶点。数据库检索去重得到1747个心悸相关靶点蛋白，与496个药物作用靶点蛋白取交集后得到181个共同靶点蛋白。构建PPI网络，得到交集靶点。从交集靶点中根据Degree值筛选出核心靶点，CASP3、TGFB1、IL1B、PTGS2等被认为是核心组合治疗心悸的核心靶点蛋白，见图7。

将成分、交集靶点、疾病对应，构建药物-成分-交集靶点网络图，以Degree值为指标可得到槲皮素、豆甾醇、木犀草素、山奈酚、柚皮素等治疗心悸的核心成分。对交集靶点进行GO和KEGG分析，共得到1000条GO途径，其中生物过程760条，细胞组分93条，分子功能147条，各取前10条作图，见图8。共得到173条KEGG通路，取前20条作图，见图9。

3讨论

关于心悸的记载最早可追溯到《黄帝内经》，其病名首见于《伤寒论》。李亚平认为，心悸的病位在心，与肝、脾联系紧密，此病多以心气虚为本，痰瘀阻络为标，心以阳气为用，故治疗时应注重补益心气，通阳复脉，化瘀去浊。

3.1药物频次及性味归经分析

高频药物分析显示，使用频次最高的是麦冬。麦冬具补益心气、养阴生津、养心安神之效。其养阴不伤阳、补益不滋腻、性寒不滞气，在治疗心悸时最常使用此药。现代药理研究表明，麦冬具有抗心肌缺血、保护心脏等作用[7]。性味归经分布结果显示，药性以温、寒、平为主，表明李亚平治疗心悸时用药平和，寒热平调。药味以甘、苦、辛为主，甘味药具有补虚、缓急、调和诸药的作用，苦味药可增强化痰去饮之功，辛味药可增强活血化瘀之力。归经主要为心、肝、脾经，心藏神，主血脉，心之气血充足则心神安宁，心搏正常。李亚平认为，心、肝共主血液运行和神志活动，肝为心之母，肝失疏泄，影响心气运行，津液输布障碍，瘀血、痰浊由生，导致心脉痹阻。另外，心悸日久可加重患者思想负担，肝郁气滞，气血失和，故心悸患者常伴焦虑、烦躁等。李亚平强调通脉安神、调营解郁，重视双心同调[8]。脾胃为后天之本，脾胃虚弱，气血生化乏源，难以滋养心脉，导致心悸；或运化失司，脾失健运，难以输布津液，湿聚成痰，痰饮上凌于心，或痰湿郁而成火，上扰心神而发心悸。李亚平提出“补脾养心”，注重顾护脾胃，充养心脉[9]。药物分类中补虚药、安神药、活血化瘀药排名前三，治疗心悸以补心益气、温阳通脉、和络安神为主。

3.2关联规则分析

综合药物频次、关联规则分析结果，常用核心组合为麦冬-丹参-甘草-黄芪-当归-苦参-龙骨-甘松。麦冬补心气、养心阴兼以安神，黄芪益气补气力强，二者合用，可益气养阴，兼温心阳。丹参专通血脉，活血化瘀兼安心神，当归补血活血，二者合用，通心脉兼补心血。苦参可降火泻热，荡涤湿火。现代药理研究证实，苦参可治疗多种快速型心律失常[10]。苦参与麦冬、黄芪、当归、丹参合用，共奏益气温阳、活血通络之效。龙骨镇心安神，平肝潜阳。甘松温而不燥，可疏肝理气，通行气滞，开郁定悸。甘草益气补脾，通经脉，养营补虚，调和诸药，减少药物毒性。

3.3聚类分析

聚类分析得到C1、C2、C3共3个聚类组合。C1以桂甘龙骨牡蛎汤为底方，配伍桂枝、炙甘草、黄芪、丹参，桂枝和营通阳，甘草养营补虚兼调诸药，黄芪补气，丹参活血。需注意的是桂枝用量以10g为起始量，逐渐增量，常至24g，直至患者心率正常或口干时减至2～3g[11]。C2聚类组合中，太子参补气生津，合欢皮解郁安神，二者相伍，可疏肝解郁、益气养阴，佐以远志、五味子、生地黄，增养心安神之力。C3组合为降香、地龙。虫类药性峻走窜，络中凝滞痰瘀之邪，非虫类药不可达其所，地龙为血肉有情之品，功专化瘀通络。降香性味辛温，既能行气，又能化瘀，与地龙相伍，行气活血之力倍增。

3.4网络药理学分析

槲皮素具有较强的抗氧化活性，可通过抗氧化抑制细胞凋亡、预防内皮功能紊乱改善心肌缺血和再灌注损伤，有效预防心肌损伤，是中药干预心血管疾病的主要天然活性物质，相对安全，药用前景较好[12-16]。豆甾醇具有抗炎、抗氧化、抗癌、降胆固醇等作用，可减少缺血再灌注损伤及心肌梗死后凋亡面积，延缓动脉硬化、逆转动脉斑块[17-20]。木犀草素具有抗炎等多种药理活性，可通过抑制炎症和氧化应激保护心血管，是预防缺血再灌注心肌损伤的有效治疗药物[21-22]。山奈酚可减轻缺氧损伤、氧化应激损伤及炎症刺激诱导的心肌细胞凋亡，通过抗炎作用增加缺氧/复氧损伤后心肌细胞活性[23-24]。柚皮素具有显著抗炎、抗氧化作用，可改善线粒体功能，保护梗死和缺血损伤的心肌[25-26]。

GO分析显示，关键靶点蛋白基因功能多与对异源生物刺激反应等有关。中药复方具有多成分、多靶点、多通路的特点。KEGG分析显示，核心组合可能通过与心悸发生机制通路上的磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB，又称Akt）、缺氧诱导因子-1（hypoxia-induciblefactor-1，HIF-1）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）、白细胞介素-17信号通路发挥治疗作用。PI3K/Akt可促进PI3K信号通路表达，进一步促进Akt和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）的表达，通过PI3K/Akt/mTOR信号通路发挥抗心肌缺血再灌注损伤致心律失常的作用。有证据表明，白细胞介素-17信号通路参与血管紧张素Ⅱ诱导的心房纤维化，促进心律失常的发生[27-28]。HIF-1是对缺氧条件做出反应的关键转录因子，作为缺氧的作用靶点，其在血管内皮损伤与功能障碍、心肌纤维化、心肌肥厚、心肌细胞凋亡、自噬等过程中具有重要作用[29]。MAPK存在于心肌细胞上，是反映心肌纤维化和心室重构的关键敏感蛋白，是由生物机械牵拉心肌细胞后合成并分泌的蛋白质，可使机体释放大量炎症因子，加速心室重构，引发心脏功能障碍[30]。PI3K/Akt和MAPK信号通路在心肌梗死过程中发挥重要作用，激活PI3K/Akt和MAPK信号通路可阻止心肌细胞凋亡[31-32]。

综上所述，本研究通过数据挖掘与网络药理学对治疗心悸的处方用药进行分析，为中药治疗心悸提供理论基础和思路借鉴，并为中医处方的药效研究提供验证支持，但仍需动物实验、分子对接等进一步探讨。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–04–28）

（修回日期：2024–08–05）