曲美他嗪干预慢性心力衰竭底物代谢机制的研究进展

[摘要]曲美他嗪作为燃料底物可改善慢性心力衰竭（chronicheartfailure，CHF）的研究已得到充分证明，但其潜在机制尚未完全明确。本文通过总结众多研究中曲美他嗪对CHF的效果，推测曲美他嗪可能通过促进细胞底物代谢的动态平衡发挥改善CHF的作用，为未来治疗CHF提供一种可能的有效策略。

[关键词]曲美他嗪；心力衰竭；能量代谢；底物平衡

[中图分类号]R541.6[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.25.033

慢性心力衰竭（chronicheartfailure，CHF）是多种心血管疾病的终末阶段[1]。尽管目前CHF的治疗已取得一定进展，但《中国心血管健康与疾病报告2021年》[2]显示，中国CHF的发病率、病死率及住院周期逐年上升，CHF仍是危害人民生命健康的重要因素。CHF发病机制十分复杂，研究表明能量代谢中的底物失调是导致CHF的关键因素[3]，但其潜在机制尚未完全确定。研究证实改善能量代谢，尤其是调节心肌底物代谢有助于缓解CHF的发生、发展[4]。本文通过阐述曲美他嗪在CHF能量底物代谢的变化，推测曲美他嗪可促进能量底物动态平衡的机制，为治疗CHF提供新方法和理论。

1 ;CHF与能量代谢

正常的心脏主要通过脂肪酸和葡萄糖代谢产生必需的腺苷三磷酸（adenosinetriphosphate，ATP），葡萄糖和脂肪酸是心肌细胞能量供应的主要底物，其生产足够的ATP维持心肌正常的收缩功能，CHF被喻为“缺乏燃料的引擎”[5]，意味着细胞底物稳定性被破坏，ATP的耗竭导致心肌细胞能量匮乏。因此，细胞底物的变化与CHF密切相关，病因不同的CHF其底物变化不尽相同，葡萄糖与脂肪酸的增加或减少决定心肌细胞ATP的产生和利用方式有所不同[6-7]。心肌细胞中95%的ATP由线粒体通过腺苷二磷酸（adenosinediphosphate，ADP）氧化磷酸化产生，其受乙酰辅酶A等中间代谢物的影响，线粒体及中间代谢物的来源依靠葡萄糖和脂肪酸代谢[8]。心脏所利用的脂肪酸主要通过细胞膜上的转运蛋白和结合蛋白转运进入细胞质，并通过脂肪酰基-辅酶A合成酶转化为长链脂肪酰基辅酶A，长链脂肪酰基辅酶A在线粒体中进行β氧化生成乙酰辅酶A、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶，同时促使乙酰辅酶A进入三羧酸循环（tricarboxylicacidcycle，TAC）[9]。心脏所利用的葡萄糖主要来源于外源性葡萄糖[10]。心肌细胞通过葡萄糖转运蛋白吸收葡萄糖，随后葡萄糖被已糖激酶转化为葡萄糖-6-磷酸，经过不同代谢途径（糖酵解、糖原合成、磷酸戊糖途径及已糖胺生物合成途径的前体）最终转化为ATP。其中，糖酵解主要通过丙酮酸的氧化转化为乙酰辅酶A，但同时受到丙酮酸脱羧酶（pyruvatedecarboxylase，PDC）的调控羧化为苹果酸或草酰乙酸调解TAC中间池，也可转化为氨基酸，最终进入线粒体参与能量的产生。

2心肌能量代谢与底物平衡的关系

2.1底物平衡的必要性

心脏的正常运行需要保持底物的动态平衡，而底物的平衡依赖不同的生理和营养条件。心脏的代谢是灵活的，1963年“兰德尔循环（Randlecycle）”被提出，强调葡萄糖和脂肪酸之间相互制衡的关系，说明葡萄糖的氧化可抑制脂肪酸的氧化，反之亦是如此[11]。当来自脂肪酸氧化的乙酰辅酶A产量增加时，激活PDC激酶，从而抑制PDC活性，导致葡萄糖氧化受损；丙酮酸可催化出还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和乙酰辅酶A抑制脂肪酸的氧化[12]。实验发现在短暂饥饿状态下心脏功能未受到损害，检测提示心脏中脂肪酸增加，同时伴随着葡萄糖产生的减少，提示早期心脏功能的恢复可通过机体自行调节脂肪酸和葡萄糖的浓度来实现[13]。在运动状态下心脏处于有氧状态，脂肪酸优先被代谢生成ATP，而糖酵解活性降低；但长时间运动时机体处于缺氧状态，由于葡萄糖较脂肪酸耗氧量低，因此心脏中的葡萄糖含量增加，在缺氧情况下，脂肪酸反而成为效率较低的产能底物[14]。Bergman等[15]研究来自运动过程中心房起搏的变化，发现不影响底物的情况下心脏做功增加，表明心房起搏不仅可分解和摄取更多脂肪酸，同时促进葡萄糖的摄取维持底物的稳定，加强心脏收缩功能。心脏收缩可诱导心肌脂肪酸摄取增加，这主要依赖AMP活化的蛋白质激酶（AMP-activatedproteinkinase，AMPK）诱导的葡萄糖摄取进行调节[16-17]。总之，维持脂肪酸和葡萄糖的相对稳定，才能确保心脏正常收缩。

2.2底物平衡的分子机制

当脂肪酸/葡萄糖底物利用平衡被破坏，可导致过度依赖脂肪酸或葡萄糖；这种慢性的向单一类型的底物利用转变与心功能障碍有关。重新平衡心肌底物偏好被认为是挽救衰竭心脏的有效策略[18]。维持底物平衡可通过以下方法实现：一是维持机体代谢灵活性。机体根据可用性的变化，进而应对不同刺激下能量供需变化，因此要求葡萄糖和脂肪酸的代谢维持一定的基础速率。二是调节其他代谢途径。脂肪酸和葡萄糖除用于ATP的合成，也参与并调节其他代谢途径，最突出的是参与TAC中间体（柠檬酸盐、2-酮戊二酸等）的补充，TAC控制着生产ATP的最大速率，但受其中间体的影响，脂肪酸和葡萄糖是补充TAC循环中间体所必需的。三是参与蛋白质翻译后修饰。翻译后蛋白修饰包括磷酸化、乙酰化等，脂肪酸和葡萄糖是蛋白质修饰的关键代谢底物，因此底物失衡可能影响蛋白质的翻译后修饰，同样影响心功能[19]。

压力负荷引起的CHF底物代谢以葡萄糖为主[20]。肥胖性CHF小鼠存在胰岛素抵抗和舒张功能障碍，主要以脂肪酸代谢作为能量来源，但通过喂养低脂饮食发现丙二酰辅酶A（抑制脂肪酸摄取）含量显著增加，导致其体质量减轻，增加葡萄糖代谢改善胰岛素敏感性，进而减轻舒张功能[21]。因此保持适量的脂肪酸和葡萄糖对CHF修复有着重要意义。为支持这一观点，将非糖尿病db/+和糖尿病db/db小鼠分别进行主动脉弓缩窄手术以诱导压力超负荷，观察两种小鼠葡萄糖和脂肪酸摄取情况，发现在主动脉弓缩窄手术后第1周和第5周内两者的磷酸肌酸（phosphocreatine，PCr）/ATP比值无明显差异，但在第12周后糖尿病小鼠的PCr/ATP比值显著高于非糖尿病小鼠，左心室质量比非糖尿病小鼠低28%，三酰甘油水平高约50%，脂肪酸氧化得到更好的维护，心脏能量趋向于正常化；而非糖尿病小鼠在主动脉弓缩窄手术后出现进行性心脏肥大和心功能恶化[22]。尽管糖尿病db/db小鼠表现为完全依赖脂肪酸，且失去从脂肪酸转向葡萄糖的灵活性，但在施加一定压力负荷后观察到其既可维持脂肪酸氧化的能力，又能提高葡萄糖氧化能力，进而防止心力衰竭的发生。因此，保持适当的混合底物对恢复底物平衡至关重要。

3心肌能量代谢的干预措施

研究发现通过干预底物代谢恢复混合底物平衡对心脏收缩功能有益[18]，故干预心肌能量代谢是未来CHF研究的方向之一。然而，目前干预心肌能量代谢的药物缺乏，普遍认为减少脂肪酸、增加葡萄糖氧化可缓解CHF，但大量实验及临床数据的结果存在差异。胰高血糖素样肽-1可降低扩张型心肌病CHF小鼠的葡萄糖消耗，但导致心肌纤维化及死亡率上升，故单纯促进葡萄糖氧化不能缓解扩张型心肌病引起的CHF进展[23]。不同药物减少脂肪酸代谢，但其结果也大有不同。阿西莫司可降低脂肪酸循环水平，循环脂肪酸下降可间接减少心脏中的脂肪酸，但仍未能阻止CHF的发生[24]。

4曲美他嗪与能量底物平衡

曲美他嗪是参与脂肪酸β氧化的心脏代谢调节剂，长期被用于治疗心绞痛。2016年欧洲心脏病学会指南推荐曲美他嗪治疗CHF和心绞痛，但其治疗机制尚未完全清楚[25]。临床研究显示曲美他嗪可降低CHF患者的纽约心脏病协会心功能分级、改善心脏容量和左室射血分数，提高运动耐量，降低住院率及死亡率；PCr/ATP比值是衡量心肌能量的标准，其增加提示曲美他嗪具有调节心肌能量的作用[26]。

曲美他嗪通过抑制3-酮脂酰辅酶A硫解酶使部分脂肪酸氧化受限，增加葡萄糖氧化，促使底物恢复进而改善CHF。短期和长期给予曲美他嗪均有利于改善不同病因的CHF患者的临床数据和生存率。多项研究表明，在常规药物治疗基础上加用曲美他嗪3～6个月，可提高非缺血性心力衰竭患者的射血分数，改善胰岛素抵抗[27-29]。曲美他嗪可通过减缓脂肪酸过度蓄积、促进葡萄糖氧化而调节脂肪酸和葡萄糖的失衡状态。线粒体是产生ATP的核心，线粒体功能依赖于膜稳定性，膜电位异常可导致心肌能量代谢障碍。曲美他嗪可作用于压力超负荷所致CHF，缓解小鼠心肌肥大并改善线粒体功能[30]。此外，多柔比星诱导的CHF小鼠在电镜下可观察到线粒体肿胀伴线粒体膜缺失、线粒体嵴溶解断裂，曲美他嗪喂养6周后发现钠钾ATP酶活性增强，ATP含量增加，心肌细胞平衡恢复[31]。

5结论

尽管成人心脏能迅速氧化脂肪酸，但仍保有胎儿新陈代谢的能力（转换为葡萄糖代谢），因此早期CHF能量底物未见异常变化。外部环境持续性刺激下底物代谢可发生紊乱，导致能量平衡状态被破坏。了解CHF的机制有助于选择最合适的治疗药物，目前认为维持底物动态平衡是治疗CHF的有效方法，但由于药物有限及药物不良反应使其治疗进展缓慢。既往研究显示曲美他嗪可通过重新平衡底物代谢，保持适当的混合底物机制，维持底物动态平衡，从而发挥治疗CHF的作用，但该药的具体作用机制仍需更多研究进一步明确，为临床更好的应用该药提供理论基础。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–12–24）

（修回日期：2024–08–12）