儿童EB病毒感染相关疾病的研究进展

[摘要]EB病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）是一种嗜B细胞的双链DNA病毒，属于γ型人类疱疹病毒，具有较强的易感性，典型的传播途径是体液传播。EBV最初感染口咽和鼻咽上皮细胞，可长期潜伏于人体淋巴组织。EBV感染的患儿常累及多个系统，对全身多个脏器造成不同程度的影响，常表现为传染性单核细胞增多症，也可引起慢性活动性EBV感染、噬血细胞综合征、肿瘤相关性疾病及自身免疫性疾病等，这些疾病表现迥异，因此极易出现漏诊、误诊，本文主要对EBV感染相关疾病的研究进展做一综述。

[关键词]EB病毒；儿童；多系统；相关疾病

[中图分类号]R725[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.25.030

EB病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）由Epstein和Barr于1964年首次从非洲儿童恶性淋巴瘤体外培养的细胞株中分离获得该病毒。EBV易感性极强，人群感染率超过95%[1]。大多数在儿童时感染EBV并终身携带，病毒进入人体后首先在患儿的口腔上皮细胞定植，随后感染B细胞。在许多发达国家，原发性EBV感染多发生在青少年时期，中国较其他发达国家而言，发病年龄相对提前，发病高峰集中于学龄前和学龄期。EBV感染有两种形式，即潜伏感染和增殖性感染。潜伏感染时EBV可躲避宿主细胞的清除；增殖感染时，病毒处于活跃表达、复制状态。当机体免疫力低下或受到某些理化因素刺激时可导致病毒从潜伏状态转变为增殖状态，病毒被激活后可引起各系统受累。现将目前研究认识到的EBV感染引起的相关疾病进行综述。

1传染性单核细胞增多症

EBV最初通过唾液传播感染咽扁桃体上的B细胞，EBV通过包膜糖蛋白与B细胞表面的CD21结合，促使病毒进入靶细胞，多种病毒糖蛋白在这个过程中发挥辅助作用[2]。病毒在细胞内定植并增殖，引起扁桃体炎和咽炎等疾病，病毒长期存在于腮腺和其他唾液腺上皮细胞内，唾液中可持续不断的分泌该病毒，通过病毒血症或在其他受累的B细胞不断扩散传播，从而累及全身淋巴系统、组织和器官。B细胞被感染后，其表面抗原发生变化，T细胞激活使CD8+细胞明显增多，形成细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxicTlymphocyte，CTL）。而CTL不仅可杀死感染的B细胞，还可影响多个组织器官，从而引发一系列的临床表现[3-4]。

春秋季是传染性单核细胞增多症（infectiousmononucleosis，IM）的高发季节，学龄期儿童多见。一旦感染EBV，病毒在人体内即终身潜伏，大多数感染过该病毒的人群将拥有终身免疫力，不会再次被EBV感染。大多数感染的患儿预后相对较好，IM的伴随症状通常在1～2个月内消退[5-6]，极少数病程迁延的患儿可发展为慢性活动性EBV感染。虽然IM的病死率极低，但仍有1%～2%的患儿因合并严重并发症导致死亡，故EBV疫苗研发极具价值。临床治疗IM包括对症治疗、抗病毒治疗、免疫调节、激素及积极预防并发症等。阿昔洛韦、更昔洛韦通过抑制DNA多聚酶、终止DNA链的延伸而抑制病毒复制，但也有报道认为更昔洛韦治疗IM的效果并不理想[7]。对严重的儿童患者，如出现喉头水肿、脑炎、心肌炎、血小板减少性紫癜等合并症，应用激素治疗可显著缓解病情，但由于激素影响机体的免疫功能，其具体效果有待于进一步研究[8]。

2慢性活动性EB病毒感染

慢性活动性EB病毒感染（chronicactiveEBvirusinfection，CAEBV）的发病可能与EBV持续感染、或由潜伏状态再次进入裂解状态有关，具体机制尚未阐明。当人体免疫力降低，EBV基因组受到刺激被激活，B细胞抗原发生改变进入增殖状态，自然杀伤细胞（naturalkillercell，NK细胞）和CD8+T细胞大量增殖，血液将被感染的B细胞输送至全身组织并产生大量细胞因子，导致各系统受累。感染细胞的克隆增殖是CAEBV发病的中心环节，被感染的T细胞产生异常激活和炎症反应，最终引起噬血细胞综合征等一系列严重的血液疾病。

亚洲地区的CAEBV发生率较高。CAEBV发病年龄广泛，但12岁以下儿童较常见，儿童患病人数远超成人，男女发病率无显著差异，有研究发现8岁以上CAEBV患儿的预后优于其他年龄段儿童[9]。儿童CAEBV的主要症状为发热、肝脾大、血小板减少、淋巴结肿大、贫血、皮疹等。EBV感染的宿主细胞如果是T细胞，则会出现高热、贫血、肝大、淋巴结病、EBV抗体滴度高；若为NK细胞，则以颗粒样淋巴细胞增多、蚊虫叮咬高敏性、免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E水平增高为主[10]。

造血干细胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT）可通过清除被EBV感染的宿主细胞，重建EBV特异性细胞的免疫功能，这是目前唯一可根治CAEBV的治疗方法。然而，由于CAEBV患者往往存在多脏器损害，因此，干细胞移植后的并发症发生率较高。临床也尝试用免疫过继法治疗CAEBV患者，但总体疗效有限。由于CAEBV中病毒大多处于潜伏感染状态，不能产生激活药物的激酶，故目前认为抗病毒治疗无明显疗效。有学者提出更昔洛韦、糖皮质激素、沙利度胺、心得安联合治疗可显著改善临床症状，并有望成为一种新的治疗CAEBV的有效疗法[11]。CAEBV预后较差，约半数患儿在患病后4～5年死亡。研究发现年龄越大、血液系统损害越严重、EBV-DNA拷贝数越高、越晚确诊的患儿，预后相对较差[12]。

3血液系统相关疾病

3.1EBV相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH）又称噬血细胞综合征，主要分为两种类型：原发性HLH和继发性HLH。中国和日本等亚洲国家以EBV-HLH和继发性HLH最为常见，HLH的发生是由于CTL和NK细胞功能缺陷，抗原呈递细胞持续刺激并激活单核-巨噬细胞系统，产生许多炎症细胞因子[13]。另外γ干扰素和肿瘤坏死因子-α可抑制骨髓造血功能。虽然存在许多其他的感染因素，但EBV感染是主要发病原因。当机体感染EBV后，被EBV感染的靶细胞因T细胞及NK细胞的功能缺陷不能被有效清除，因此出现高细胞因子血症，进而导致大范围的组织器官损伤。

EBV-HLH发病年龄越小，预后越差，且病死率较高，一旦临床确诊，应尽早行HLH突变基因筛查，明确患儿临床分型。原发性HLH越早进行异基因HSCT，获得长期生存的机会越大。铁蛋白水平对诊断EBV-HLH具有较高的敏感度。Huang等[14]认为发病初期使用血浆置换、肾脏替代治疗、HLH-2004方案合并疗法可在降低重症EBV-HLH患儿病死率的同时有效控制患儿病情。有学者认为化疗联合亲缘人类白细胞抗原半相合淋巴细胞输注可延缓病情，为患者争取异基因HSCT的机会[15]。随着Janus激酶（Januskinase，JAK）抑制剂和免疫抑制剂的研究，JAK1/2有望成为治疗HLH的有效方法[16]。

3.2免疫性血小板减少性紫癜

免疫性血小板减少性紫癜（immunethrombocytopenicpurpura，ITP）可分为三类：新诊断的ITP、持续性ITP和慢性ITP，新诊断的ITP常见于病毒感染后的儿童。当患儿患有免疫性血小板减少时，如果频繁出现血小板计数下降，需要警惕是否存在EBV感染。患者感染EBV后可产生一种特殊的自身抗体，明显升高血小板相关免疫球蛋白（platelet-associatedimmunoglobulin，PAIg）G，其抗原决定簇主要位于血小板糖蛋白Ⅱb上。PAIgG通过与血小板糖蛋白Ⅱb直接结合，加快血小板清除的同时也能直接杀伤巨细胞，抑制血小板生成[17-18]。目前已有研究证明EBV感染可导致ITP进展为再生障碍性贫血。

4EBV相关肿瘤疾病

EBV是世界上公认的Ⅰ类致癌物，与多种肿瘤发生有关，如伯基特淋巴瘤（Burkittlymphoma，BL）、鼻咽癌（nasopharyngealcarcinoma，NPC）等，近年发现一些胃肠肿瘤也与EBV有关。据统计，世界约1%的人口受到EBV相关肿瘤的影响，EBV在细胞中的隐性感染有不同的潜伏方式。霍奇金淋巴瘤（Hodgkinlymphoma，HL）和NPC表现为Ⅱ型隐性感染方式，而EBV相关胃癌（EBVassociatedgastriccarcinoma，EBVaGC）、BL表现为Ⅰ型隐性感染方式，研究发现EBV-DNA是淋巴瘤临床疗效和预后评估的可靠指标[19]。

4.1HL

EBV对B细胞的持续性感染，使其在潜伏状态下的特异性病毒基因不断表达，从而诱发B细胞肿瘤。HL属于B细胞淋巴瘤，在欧美国家的发病率最高，以镜影细胞为主要病理特点，并伴有不同程度的淋巴组织纤维化。研究发现，中国儿童HL与EBV的感染相关，EBV阳性率达72.2%，且既往有IM病史的EBV感染者，其HL发病风险显著高于健康人[20]。已知LMP1、LMP2等蛋白在HL发病中发挥重要作用，LMP1可通过经典、选择性途径不断活化CD40，增强核因子кB信号转录，促进HL的发生。LMP1表达水平与放疗效果存在一定关系，这表明LMP1可作为放疗效果评判的分子标志物和潜在治疗靶点[21]。LMP-1阳性的患者预后较差反映其在一定程度上可评估HL患者的预后。

4.2BL

BL是一种高度恶性的B细胞肿瘤，是最常见的儿科肿瘤，世界卫生组织分类描述了BL的3种临床类型：地方性（eBL）、散发性（sBL）和免疫缺陷相关性（通常与HIV相关）。虽然约95%的eBL为EBV阳性，但只有15%的sBL和40%的免疫缺陷相关性BL与EBV相关[22]。研究表明，EBV核抗原1可通过与宿主蛋白如P53调节因子USP7和抗凋亡蛋白Survivin相互作用抑制BL细胞系的凋亡。BL通常对强化化疗有反应，且早期诊断通常是可治愈的。

4.3NPC

NPC是一种高度恶性的多基因遗传性肿瘤，来源于鼻咽部的黏膜上皮细胞，主要发生在中国华南地区和东南亚。世界卫生组织将NPC按组织分型分为鳞状上皮型、未角化上皮型和未分化上皮型，而未分化上皮型NPC几乎都显示EBV阳性。虽然年龄较大的儿童中也有一个小峰值，但NPC的高发年龄是50～60岁。迄今为止，EBV介导NPC发生的机制尚未完全阐明。当在颈部淋巴结中发现转移癌细胞时，如果EBV检测阳性，原发肿瘤是NPC概率较高[23]。NPC患者早发现、早治疗则预后较好，因此EBV检测对早期诊断NPC有重大意义。另外EBV-DNA可作为评估NPC远期预后的指标。目前放疗仍是NPC的首选治疗方案，虽然大多数儿童NPC为晚期，但其化疗效果远优于成人。

4.4EBVaGC

自1990年Burke首先发现EBV阳性胃癌开始，大量研究显示EBV与部分胃癌的发病密切相关[24]。一般胃癌好发于胃窦部，而EBVaGC好发于贲门部及胃体部。EBVaGC表现出独特的高甲基化基因组，进而影响细胞内相关信号通路的平衡，最终导致EBVaGC的发生[25]。EBVaGC患者总体预后较差，与程序性死亡受体配体1基因的大量扩增和高表达密切相关[26]。Dottermusch等[27]研究发现，胃癌中Claudin-18.2表达与EBV感染状态有关，EBVaGC中Claudin-18.2的高表达有望成为新的治疗靶点[28]。程序性死亡受体配体1阻滞剂和Claudin-18.2靶向药的应用，将为更多的EBVaGC患者带来希望[29]。

5X连锁淋巴组织增生综合征

X连锁淋巴组织增生综合征（X-linkedlympoproliferativesyndrome，XLPS）是一种X连锁遗传的原发性免疫缺陷病，具有起病急、进展快的特点，主要表现复发性HLH、低丙种球蛋白血症、脾大等。其发生与EBV感染密切相关，主要由淋巴信号活化分子相关蛋白突变引发；机体受到EBV感染后，CD8+T细胞、被感染的B细胞和巨噬细胞大量增殖，释放大量细胞因子，引发噬血现象，肝衰竭是最常见的致死原因。XLPS可分为XLP1、XLP2两种类型，XLP1相对常见，易累及神经系统，死亡率较高。研究发现XLP2患者更容易并发HLH且症状比XLP1轻，可通过XIAP基因测序诊断。进展为EBV-HLH的XLPS患者可使用HLH-1994或HLH-2004方案治疗。目前，XIAP缺陷的唯一治愈性手段是同种异体HSCT，慢病毒介导的基因附加或靶向基因纠正有望成为未来新的治疗方向[30]。

6EBV与自身免疫性疾病

自身免疫性疾病是由于对自身抗原产生免疫应答，从而造成自身组织损伤。研究表明多发性硬化（multiplesclerosis，MS）、系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）、类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）等多种自身免疫性疾病均与EBV感染相关。

6.1MS

MS是一种多发于20～40岁的慢性神经炎症、免疫介导的中枢神经系统疾病，女性多见，儿童较少见。几乎所有的MS患者均显示EBV血清阳性，尽管仍有争议，但EBV是MS发生的先决条件，EBV感染患者发生MS的风险增加2.3倍，但EBV在MS发病中并非必需，而是在疾病进展中发挥重要作用[31]。EBV影响MS的可能机制可用EBV基因产物与MS自身抗原之间的分子模拟理论解释。MS患者不能阻止EBV在中枢神经系统的潜伏感染，使得被感染B细胞累积进而推动MS的发生发展[32]。

6.2SLE

SLE是一种年轻女性多见的自身免疫性疾病，也可见于儿童和老年人，患者临床症状比较复杂。SLE患者免疫功能本身存在障碍，如B细胞亚群异常、活化标记物表达、胞内信号通路失调等，导致EBV基因异常表达，该现象与儿童SLE发病密切相关。研究表明既往无EBV感染者SLE发病风险显著降低，LMP1在SLE发生发展中发挥重要作用[33]。

6.3RA

RA是一种掌指关节等小关节出现对称性病变的关节炎，随着病情进展，患者可出现不同程度的残疾。目前，RA的发病机制尚不确定，多认为与自身的感染、基因等因素相关，同时环境、社会经济、精神等因素也在一定程度上影响RA的发病。若未得到有效的治疗，RA患者关节软骨逐渐退化及侵蚀，合并严重并发症，甚至出现死亡[33]。EBV在所有致病因素中，与RA关系最为紧密[34]。RA患者之所以EBV感染率较高，是因为专门杀伤受感染B细胞的T细胞杀伤功能丧失，已感染的B细胞不能被有效清除，而并非是B细胞对EBV易感性增加。RA患者常需要一种或多种生物制剂、糖皮质激素及慢性抗风湿药进行治疗，这些药物大大降低机体的免疫力，增加EBV二次感染的可能[35]。

7EBV与呼吸系统疾病

EBV感染的临床表现以呼吸系统最常见，占40%～41%，而呼吸系统中肺炎占比高达15%。汪东海等[36]研究认为患儿热程超过7.5d是EBV感染合并肺炎的高危因素。患者感染EBV后机体免疫力下降，影响肺巨噬细胞的吞噬功能和肺防御功能，大大增加细菌感染的风险[37]。重症EBV感染可导致肺损害，通常临床表现为发热、咳嗽、气促，影像学表现为肺部广泛炎症浸润，部分严重者可出现片状炎性渗出或胸腔积液，且超过一半的患儿合并呼吸衰竭，其中44.4%需要机械通气。汪俊剑等[38]报道结缔组织病相关性间质性肺炎患者中EBV-DNA与降钙素原呈正相关。EBV合并肺炎支原体混合感染时临床表现复杂多样，易导致诊断困难和漏诊。

8EBV与消化系统疾病

患儿感染EBV后，体内丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶水平显著升高，提示EBV感染后肝功能受到影响。EBV感染机体后，肝细胞在免疫反应的作用下受到损伤，大量转氨酶从裂解的肝细胞中进入血液。不同年龄段的患儿转氨酶升高水平存在差异，5岁以上儿童转氨酶升高概率明显高于5岁以下儿童，其原因可能与机体免疫功能随年龄增加而逐步加强有关。外周血EBV-DNA载量在一定程度上影响IM患儿肝脏受损的程度。张雨涵等[39]研究发现转氨酶多在3～6周恢复正常水平，提示EBV导致的肝损伤是一过性的。

综上所述，EBV与多种疾病的发生有关，且在儿童疾病中占有重要地位。儿童感染EBV后可引发机体多个系统功能紊乱，造成器官损害，甚至进展为恶性疾病。但很多EBV相关疾病的发病机制尚不清楚，需要进一步的深入研究，以帮助疾病早期诊断和治疗，减轻EBV对儿童健康的影响。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–01–11）

（修回日期：2024–08–08）

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